吸烟与神经退行性病变的关联早已被大量研究证实，2011 年一项重磅研究就明确指出，中年时期重度吸烟，会使二十余年后罹患痴呆、阿尔茨海默病与血管性痴呆的风险翻倍增长。痴呆作为吸烟鲜少被聚焦的危害，背后原因残酷又直接：这类损伤多在晚年显现，而不少吸烟者往往因其他吸烟相关疾病更早离世。

过往学界解释吸烟致痴呆的核心理论，多聚焦于烟草对血管与呼吸系统的长期损伤，简单来说就是数十年吸烟让大脑供氧持续不足。但芝加哥大学团队发表在《Science Advances》上的最新研究，打破了这一传统认知，揭示了尼古丁会引发肺部与大脑之间的异常信号通讯，这一全新机制同样是吸烟诱发神经退行性病变的关键推手。

该研究首次发现了一条从未被揭示的肺 - 脑信号通路，核心参与者是肺部特有的肺神经内分泌细胞（pulmonary neuroendocrine cells, PNECs）。这类细胞兼具神经细胞与内分泌细胞的双重特性，是气道的关键感知单元，可一旦暴露于尼古丁，就会释放特殊外泌体，直接扰乱神经元内的铁离子稳态，进而诱发痴呆相关的典型病理改变。

芝加哥大学博士后、研究共同第一作者 Kui Zhang 表示：“这项研究清晰构建了‘肺 - 脑轴’的作用机制，完美解释了吸烟为何会导致认知衰退、提升神经退行性疾病风险；而明确外泌体干扰铁稳态的过程，也为保护神经元免受烟雾损伤开辟了全新方向。”

PNECs 之所以长期难以研究，核心难题在于其数量极度稀少，仅占肺部细胞总数的不到 1%，常规手段根本无法分离并开展深入分析。为攻克这一壁垒，研究团队通过定向分化人类多能干细胞，成功制备出诱导性肺神经内分泌细胞（induced PNECs, iPNECs），获得了足够数量的实验细胞，为机制探索奠定了基础。

实验结果显示，尼古丁刺激会让iPNECs 大量释放外泌体——这类直径 30~200 nm 的纳米囊泡，是细胞间传递生物信号的重要载体，而尼古丁诱导产生的iPNECs 外泌体，会特异性富集血清转铁蛋白（serotransferrin），这种蛋白本是调节体内铁转运的关键物质，异常富集后会彻底打乱铁代谢平衡。

这意味着，现实中每一次吸烟、抽吸雪茄或电子烟，肺部天然存在的PNECs 都会被尼古丁激活，大量释放携带血清转铁蛋白的外泌体。研究共同第一作者、现任职于哈佛医学院神经外科的 Abhimanyu Thakur 解释道：“尼古丁作用于PNECs 后，会促使其释放大量异常外泌体，直接引发神经元铁稳态紊乱；同时我们观察到，神经退行性相关标志物水平显著升高，这些标志物与多种认知障碍、痴呆类疾病高度相关。”

这些携带异常信号的外泌体，会通过与肺部相连的迷走神经（第十对脑神经，负责连接大脑与全身脏器，调控心跳、呼吸等自主功能），将 “错误指令” 传递至大脑神经元。血清转铁蛋白的异常富集，会让神经元表面的转铁蛋白受体 1（TFR1）、二价金属离子转运蛋白 1（DMT1）、十二指肠细胞色素 b（DCYTB）表达上调，导致铁离子过度摄入、铁蛋白大量蓄积，进而触发氧化应激反应、ATP 耗竭与线粒体呼吸功能下降，同时还会使α- 突触核蛋白（α-synuclein） 表达升高——这些都是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的核心病理特征。更危险的是，神经元内铁稳态失衡还会异常激活铁死亡（ferroptosis），这是一种铁离子依赖性的程序性细胞死亡方式，会导致本应存活的神经元异常凋亡，而铁死亡早已被证实与多种神经退行性疾病密切相关。

该研究彻底改写了学界对肺部的认知，通讯作者、芝加哥大学普利兹克分子工程学院与 Ben May 癌症研究系助理教授 Joyce Chen 强调：“研究证明，肺部绝非烟雾暴露的被动受损器官，而是能主动释放信号、影响大脑病理进程的活跃‘信号器官’。” 尽管目前该机制与痴呆的直接因果关系仍需进一步验证，但这项研究无疑是肺-脑轴研究领域的重大突破。

目前研究团队的下一步核心方向，是探索阻断PNECs 来源的外泌体释放，是否能成为预防或干预吸烟相关神经损伤的治疗策略。即便该成果走向临床应用仍需数年时间，但它首次清晰解析了肺部细胞通过外泌体调控大脑神经元铁稳态的完整通路，为神经退行性疾病的预防与治疗提供了全新靶点。正如 Joyce Chen 所说：“深入解析这类跨器官通讯通路，是研发更有效的神经退行性疾病预防与干预方案的关键。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Abhimanyu Thakur et al, Pulmonary neuroendocrine cell–derived exosomes regulate iron homeostasis and oxidative stress in lung neurons, Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.ady2696.