肝细胞癌(HCC)免疫微环境受到免疫抑制中性粒细胞的严重影响，然而驱动其衰老相关的重编程的机制仍然不清楚。
2026年4月1日，中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏、江苏省人民医院徐骁、浙江中医药大学包海标、海军军医大学李刚共同通讯在GUT（IF=17.1）在线发表题为Selenoprotein P deficiency drives hepatocellular carcinoma progression via induction of neutrophil senescence and immunosuppressive microenvironment的研究论文。
该研究首次发现肝脏肿瘤中硒蛋白P（SEPP1）将诱导肿瘤微环境中性粒细胞发生衰老样重编程，通过表观遗传修饰重塑肝癌的免疫抑制性微环境，促进肿瘤进展。该研究确认了肝癌中硒干预靶向中性粒细胞的免疫干预策略。
嗜中性粒细胞在癌症中的功能性作用越来越受到重视，据报道，其抗肿瘤和促癌作用都有。嗜中性粒细胞在癌症中的特殊作用是复杂的，且存在争议，因为它们具有高度的功能多样性和对微环境的高度敏感性。
新出现的证据表明，中性粒细胞有助于产生免疫抑制微环境，其中这些细胞充当肿瘤起始、肿瘤进展、肿瘤转移和对癌症治疗的耐药性。这些不同的嗜中性粒细胞状态与这些细胞的细胞和分子成分之间的相互作用和协调(控制免疫抑制微环境)仍不完全清楚。
细胞衰老程序的特征是永久的细胞周期停滞和衰老相关的分泌表型(SASP)。这种生长停滞机制主要通过编码细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂(CDKNs)的基因转录上调来发挥作用，特别是CDKN1A (p21)和CDK N2 A(p16)。最近的一项研究报道，前列腺肿瘤衍生的载脂蛋白E与中性粒细胞上的TREM2结合，诱导衰老和免疫抑制表型。
硒蛋白P缺乏通过诱导中性粒细胞衰老和免疫抑制微环境促进肝癌进展（图源自GUT）
硒是一种必需的微量营养素，被纳入硒蛋白中，调节氧化还原平衡、免疫和肿瘤抑制。在25种已知的人类硒蛋白中，硒蛋白P(SEPP1)主要由肝脏产生，是主要的血浆硒蛋白。SEPP1作为一种载体蛋白，通过LRP8受体介导的摄取介导全身硒分布，并在全身硒稳态和分布中发挥重要作用。流行病学研究一致将较高的血清硒和SEPP1水平与降低肝细胞癌(HCC)风险联系起来，但其机制基础仍不清楚。
该研究发现了一个明显的衰老样肿瘤浸润性嗜中性粒细胞亚群，其特征是肝脏Sepp1减少，Cdkn1a、S100a8/9和Vegfa升高。肿瘤来源的Sepp1的缺失通过Lrp8介导的转运损害了硒的摄取，抑制了细胞内硒代谢和硒化氢的产生。
这导致S-腺苷甲硫氨酸积累和增加组蛋白H3蛋白的赖氨酸4的三甲基化组蛋白修饰，驱动一个前熟染色质景观。补硒逆转了这些效应，恢复了Sepp1的表达，减少了中性粒细胞衰老相关的重编程，并重振了抗肿瘤免疫。此外，硒协同抗程序性细胞死亡1疗法抑制肿瘤生长。
总之，Sepp1是HCC中性粒细胞衰老相关重编程和免疫抑制的关键调节因子，通过硒依赖的表观遗传重塑。通过补硒靶向衰老样中性粒细胞有望提高肝癌免疫治疗的疗效。
中国科学院上海营养与健康研究所博士后焦佳正、已毕业博士研究生宋乐乐，以及西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院许圣均博士为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究员、江苏省人民医院徐骁教授、浙江中医药大学附属第一医院包海标教授、海军军医大学长海医院李刚教授为共同通讯作者。该研究得到了恩施州科技局“硒与健康”项目，科技部、国家自然科学基金委等项目的大力资助，同时也获得了营养与健康所所级公共技术中心及实验动物技术平台的支持。
参考消息：https://gut.bmj.com/content/early/2026/04/01/gutjnl-2025-336422