把一条普通的鱼拿出水面，它活不了多久——它需要从游动的水中获得氧气。类似地，科学家们正在探索“依赖性”作为一种方法，来控制微生物能做什么、能在哪里做。

微生物是微小的单细胞生物，包括细菌、真菌、藻类、病毒等。它们已经做了很多工作。我们所知的生命——包括我们自己的生命——如果没有微生物在我们体内和我们周围所做的种种工作，将无法长久存在。许多微生物是我们的伟大盟友，只有一小部分会危害我们。

如何利用和引导微生物的众多特性与能力，是合成生物学这一新兴学科的研究重点。合成生物学将DNA片段（遗传密码）以新的方式重新配置。特拉华大学化学与生物分子工程系Thomas Willing早期职业副教授Aditya Kunjapur在这方面拥有丰富的专业知识，他对扩展遗传密码感兴趣，并特别关注生物安全和生物防护。

在《Nature Microbiology》上发表的一篇论文中，Kunjapur及其实验室成员展示了他们如何使一种微生物依赖于另一种微生物——这种依赖关系有朝一日可能被用来将微生物活动限制在特定区域内。

这具有重要意义，因为合成生物学中涌现的新技术可以帮助我们解决健康、农业和环境领域的广泛问题。重要的是，这些发展必须配备适当且有效的保障措施，以防止伤害并避免意外后果。

这些正是Kunjapur及其实验室正在应对的挑战。他们正在寻找更好、更安全地利用工程微生物的方法——既要确保它们在执行任务时能够存活，又要建立边界以防止它们偏离轨道。

“这在某些环境中可能很有用：你希望确保一种微生物可以无限期地存活，但仅限于某个特定区域，”Kunjapur说。

在2024年发表于《Science》杂志的一篇获奖论文中，Kunjapur解释了他的团队正在解决的问题，希望这项工作能够带来更好的疫苗、更强的免疫反应，并为日益严重的、威胁全球公共卫生的抗菌素耐药性问题提供有效的解决方案。

“我们的主要假设是，通过工程化细胞使其能够获取更广泛的化学构件库，可以提高活菌疫苗的有效性，”他写道。

这确实是一项复杂的工程。目标是开发一个自给自足的微生物系统，能够将特殊的残基递送到致病细胞中，并触发更强的免疫反应。为了推动这些下一代疫苗，Kunjapur和博士后研究员Neil Butler于2023年共同创立了Nitro Biosciences。

现在，Kunjapur的团队展示了一种限制微生物存活的方法。他们训练了两个大肠杆菌菌株协同工作。一个菌株被训练产生一种非标准氨基酸——一种在自然界中稀少的氨基酸。另一个菌株则被工程化，使其依赖于这种合成氨基酸。

该领域早期的报告表明，如果直接提供合成氨基酸，就可以工程化出一种依赖该合成氨基酸的微生物。但在许多情况下，直接提供合成氨基酸的需求可能难以实现。当时的博士生Mandy Forti和Kunjapur想知道，是否可以通过让另一种微生物来生产这种合成氨基酸，从而创造一个稳定的供应，形成一个自给自足的系统。然后他们证明，依赖型菌株通过这种合成氨基酸得以维持，几乎没有逃逸的微生物。

“我们整个探索是如何降低这种风险，”Kunjapur说。“我们在实验室环境中进行。我们并不急于将其投入环境。我们正在研究机制，看看系统可能会如何崩溃。这需要大量的失效分析。”

对Kunjapur团队来说，构建和测试一个自给自足的依赖系统是一个复杂的过程，涉及几个重要的里程碑：

首先，训练一个大肠杆菌菌株来制造一种定制的非标准氨基酸，这种氨基酸可以在不需要外部供应的情况下维持另一个细菌菌株的生存。

其次，训练另一个单独的菌株使用这种定制的非标准氨基酸来产生一种荧光蛋白，以证明它能成功使用这种定制氨基酸。

再次，设计出一个依赖这种定制氨基酸为生的菌株。

最后，将两个菌株一起培养。只要生产菌株存在于其环境中，依赖型菌株就能存活；没有生产菌株，它就无法生存。

一种微生物对另一种特定微生物的依赖关系，在包含其他微生物的环境中也同样有效。“这让我们感到惊讶，”Kunjapur说。“我们原本预期其他微生物会破坏生物防护——问题在于它们会如何破坏，而不是它们会不会破坏。但Mandy的系统奏效了。我们创造了一个生态，在这种环境下看起来非常排他。”

该论文的第一作者、去年获得博士学位的Forti说，看到细菌菌株如此存活和增殖，以及两周后几乎没有逃逸，真是太棒了。

在这项技术准备好用于实验室环境之外之前，还有许多问题需要解答。“我们还可以测试很多其他变量，”Forti说。“我们需要研究这些菌株在环境中可能遇到的每一个可能的变量。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Amanda M. Forti et al, Engineered orthogonal and obligate bacterial commensalism mediated by a non-standard amino acid, Nature Microbiology (2025). DOI: 10.1038/s41564-025-01999-5.