巨噬细胞通过吞噬作用发挥抗肿瘤作用，但增强吞噬作用的疗法并未改善急性髓系白血病（AML）的预后。
2026年4月9日，哈佛医学院Robert T. Manguso团队在Science 在线发表题为Sialylated CD43 forms a glyco-immune barrier that restrains antileukemic immunity的研究论文。
为了确定吞噬作用的调节因子，该研究在与人类巨噬细胞共培养的人类 AML 细胞中进行了 CRISPR 敲除筛选。该研究发现“不要吃我”的信号 CD47 抑制了小鼠巨噬细胞的吞噬作用，但对人类巨噬细胞的吞噬作用没有影响。然而，糖基化的连接和唾液酸化是吞噬作用的强烈负调节因子。
在 AML 中，细胞表面的黏蛋白样糖蛋白 CD43 是这些途径的主要效应因子。CD43 抑制吞噬作用取决于其外显子的长度，而与巨噬细胞的唾液酸受体 SIGLEC-1、SIGLEC-7 和 SIGLEC-9 无关。CD43 的抑制作用不仅限于人类巨噬细胞，还扩展到自然杀伤细胞和 T 细胞。因此，CD43 形成了一个糖基免疫屏障，抑制了先天和适应性抗白血病免疫反应。
肿瘤微环境中的巨噬细胞通过吞噬作用和/或直接的杀瘤活性发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞的吞噬作用通过抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和抗体独立性细胞吞噬（AICP）两种机制实现。
尽管有大量证据表明巨噬细胞能够在急性髓系白血病（AML）及其他疾病中发挥控制肿瘤的作用，但增强巨噬细胞吞噬作用的治疗药物，包括抗 CD47 中和抗体，尚未带来更好的临床效果。因此，需要更全面地了解抑制人类巨噬细胞吞噬作用的肿瘤内在因素。
该研究进行了体外全基因组功能缺失型 CRISPR 测试，以确定人类巨噬细胞调控 ADCP 和 AICP 的主要途径。出乎意料的是，该研究发现经典的“不要吃我”信号， CD47 对人类巨噬细胞的吞噬作用影响甚微。相比之下，CD47 极大地抑制了小鼠巨噬细胞的吞噬作用。
此外，该研究确定主要的组织相容性类 I 复合体（MHC 类 I）是 ADCP 最强的负调节因子。通过整合 AICP 和 ADCP 的测试结果，该研究发现 O-连接糖基化和唾液酸化途径对 AICP 和 ADCP 都有负向调节作用。
基于基因组规模的吞噬作用筛选实验发现，唾液酸化的 CD43 能有效抑制抗白血病免疫反应（图源自Science）
CD43，一种高度唾液酸化的细胞表面糖蛋白，是 O-连接糖基化和唾液酸化途径抑制作用的主要介质。CD43 的抑制作用取决于其唾液酸残基和其外显子域的长度，但与典型的唾液酸结合受体 SIGLEC-1、SIGLEC-7 和 SIGLEC-9 无关。CD43 的表达降低了免疫效应细胞与白血病细胞之间相互作用的亲和力，这与一种模型相符，即 CD43 形成了一个空间或静电性的糖基层屏障，从而减少了与白血病细胞表面的相互作用。
该研究发现，在急性髓系白血病（AML）患者样本中，CD43 的表达水平较高，并且用抗体抑制 CD43 可增强对 AML 细胞系和患者来源样本的吞噬作用。最后，该研究发现 CD43 不仅抑制人类巨噬细胞的吞噬作用，还抑制人类自然杀伤（NK）细胞和人类 T 细胞的细胞毒性。
总之，该研究发现细胞表面的糖蛋白 CD43 是一种强大的先天性和适应性抗白血病免疫抑制剂。CD43 对免疫细胞的抑制作用取决于通过 O 联糖基化和唾液酸化途径添加的翻译后唾液酸修饰。因此，唾液酸化的 CD43 是治疗急性髓系白血病的潜在治疗靶点。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady5196