促进内源性心肌细胞增殖已成为心脏修复的重要策略。保守的视黄醇饱和酶（Retsat）在内质网（ER）中参与合成全反式13,14-二氢视黄醇。然而，Retsat在心脏再生中的作用及其机制尚不明确。
2026年3月31日，哈尔滨医科大学蔡本志，潘振伟，Yu Liu和Wenya Ma通讯在PNAS 在线发表题为Retinol saturase in the mitochondria antagonizes IDH2 and GLUD1 acetylation to mediate heart repair的研究论文。
该研究揭示，在小鼠心脏再生过程中，心肌细胞内的Retsat表达上调。心肌细胞特异性Retsat敲入可促进心脏再生并改善损伤后的心脏功能。相反，心肌细胞特异性敲除Retsat会抑制新生小鼠的心脏再生。
出乎意料的是，Retsat驱动心肌细胞增殖并不依赖于其在内质网中的经典视黄醇饱和酶活性。Retsat亦定位于心肌细胞线粒体中，且线粒体特异性过表达Retsat能够刺激心肌细胞增殖并促进损伤后心脏修复。
机制研究表明，线粒体内的Retsat可作为异柠檬酸脱氢酶2（Idh2）和谷氨酸脱氢酶1（Glud1）乙酰化的拮抗剂，降低其乙酰化水平并增强其酶活性。此外，Retsat通过与Tom70和Tim23蛋白相互作用进入线粒体。这些结果表明，靶向Retsat是促进心脏损伤后再生的一种潜在策略。
心血管疾病，例如心肌梗死（MI），是导致全球范围内发病和死亡的主要原因，其根源在于心肌细胞的损伤与死亡。通过促进心肌细胞增殖来补充心肌细胞的损失，对于心脏损伤后的修复至关重要。已有研究表明，若干调控分子和信号通路参与诱导内源性心肌细胞再生。
此外，代谢及代谢物（如琥珀酸、犬尿氨酸和α-酮戊二酸（αKG））的转变也在调控出生后心肌细胞增殖能力方面发挥关键作用。尽管代谢酶和代谢物在心脏再生与修复中的重要作用已得到认可，但调控这些代谢酶和代谢物的具体机制仍不明确。
视黄醇饱和酶（全反式视黄醇13,14还原酶，Retsat）是一种氧化还原酶，与人类RETSAT同源，且其蛋白序列在人类与啮齿类动物同源物之间高度保守。Retsat因其在内质网（ER）中饱和全反式视黄醇的13-14双键、生成全反式13,14-二氢视黄醇的功能而为人所知。
然而，越来越多的研究表明，其功能可能远超其名称所暗示的范围。Retsat对肝脏糖酵解通量和脂质代谢的调控作用依赖于转录因子ChREBP的活性。Retsat还可作为一种新型复制叉蛋白，通过与DDX39B相互作用来清除R环，从而维持基因组稳定性。其他研究显示，Retsat受控于干细胞自我更新的关键基因锌指蛋白X连锁（Zfx）。然而，Retsat在心脏再生和心血管疾病中的作用与机制仍不清楚。
Retsat调控心肌细胞增殖（图片源自PNAS）
在本研究中，作者发现线粒体定位的Retsat是心肌细胞增殖及心脏损伤后修复的一个调控因子。与Retsat作为内质网视黄醇饱和酶的传统角色不同，位于线粒体中的Retsat通过结合代谢酶Idh2和Glud1来促进增殖。这种相互作用调控了Idh2和Glud1的翻译后修饰，增强了它们的酶活性，并提高了αKG水平，从而驱动心肌细胞增殖。该研究结果揭示了Retsat的一个重要线粒体定位及其非经典功能。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2526203123