从溃结到肠癌的发病机制以及补充产丁酸菌的精准干预机理

鹿凤娇¹江学良²

1 青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院

2 中国中西医结合学会炎症性肠病主任委员，《世界华人消化杂志》主编

摘要

溃疡性结肠炎（溃结，UC）是结直肠癌（CRC）尤其是炎症相关性结直肠癌（CAC）发生的重要高危因素，长期慢性炎症驱动“炎-癌转化”是其核心病理过程。本文围绕溃结与结直肠癌的流行病学特征、现有常规治疗的局限性、产丁酸菌匮乏介导肠屏障损伤、慢性炎症、DNA损伤与基因突变累积的级联致病机制，以及补充产丁酸菌的精准干预机理进行系统综述。研究表明，产丁酸菌是肠道核心基石菌，其丰度下降可导致肠黏膜屏障渗漏、内毒素与有害物质入侵、持续性低度炎症、基因组DNA断裂与突变，最终诱发上皮细胞异常增殖与癌变。补充酪酸梭菌等产丁酸活菌可通过修复肠屏障、抑制过度炎症、稳定基因组、增强免疫监视等多途径阻断“溃结-肠癌”病理轴。酪酸梭菌作为国内外唯一获得国药准字的产丁酸菌制剂，临床应用安全可靠，在肠黏膜修复、肠功能恢复及多种肠道疾病治疗中疗效明确，为溃结向结直肠癌进展的微生态干预提供重要转化支撑。

关键词：溃疡性结肠炎；结直肠癌；炎症相关性肠癌；产丁酸菌；酪酸梭菌；丁酸；酪酸

1 溃结与结直肠癌的流行病学

溃疡性结肠炎是一种反复发作的慢性非特异性炎症性肠病，以结肠黏膜弥漫性糜烂、溃疡、隐窝脓肿为主要病理表现，全球发病率呈逐年上升趋势。流行病学数据显示，溃结患者发生结直肠癌的风险显著高于健康人群，病程越长、病变范围越广、炎症控制越差，癌变风险越高⁽¹⁾。Neufert与Neurath系统总结了炎症相关性结直肠癌的流行病学特征，指出溃结患者结直肠癌标准化发病比（SIR）可达普通人群的2～4倍，病程10年、20年、30年的癌变累积风险分别约为1%、5%、10%以上⁽¹⁾。广泛性结肠炎、反复重度活动、合并原发性硬化性胆管炎等均为CAC的强危险因素。

随着饮食结构与生活方式改变，溃结患病率持续上升，炎症相关性结直肠癌已成为消化肿瘤领域不容忽视的临床问题。与散发性结直肠癌相比，CAC发病年龄更早、病灶更易呈多中心性、组织分化程度更低，预后相对更差⁽¹⁾。溃结向结直肠癌的演变并非偶然事件，而是长期菌群紊乱、肠屏障破坏、慢性炎症、氧化应激与基因突变累积共同推动的渐进过程，这一“炎-癌转化轴”为早期干预提供了明确靶点。

2 溃结与结直肠癌常规治疗的局限性

目前溃结的临床治疗以阶梯式抗炎方案为主，包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂与生物制剂，严重病例需行结肠切除手术。尽管上述手段可在一定程度控制急性炎症，但在阻断“溃结向肠癌转化”方面存在明显局限性。

氨基水杨酸类药物为轻中度溃结一线用药，主要作用为局部抗炎，对肠黏膜屏障修复与肠道微生态失衡无明显改善作用，部分患者原发性无效或长期使用后复发率高⁽¹⁾。糖皮质激素可快速控制重度炎症，但无法促进黏膜持久愈合，长期应用易导致激素依赖、代谢紊乱、感染风险增加，且不能降低远期癌变风险⁽¹⁾。免疫抑制剂与生物制剂价格较高，存在感染、骨髓抑制、肝肾功能损伤等不良反应，部分患者出现继发失效，且无法从根源纠正菌群失衡与肠屏障渗漏⁽¹⁾。

手术切除虽可降低部分高危患者癌变风险，但创伤大、术后并发症多，如储袋炎、吻合口狭窄、排便功能异常等，且手术并未解决患者整体微生态紊乱问题⁽¹⁾。总体而言，传统治疗多集中于“抗炎”单一环节，缺乏对肠屏障、肠道菌群、基因组稳定性与免疫监视的整体调控，难以彻底阻断慢性炎症驱动的DNA损伤与癌变进程，这也是溃结患者远期仍存在较高癌变风险的重要原因。

3 产丁酸菌匮乏诱发溃结、结直肠癌的病理机制

近年来肠道微生态研究证实，产丁酸菌（又称产酪酸菌）是维持肠道稳态的“基石菌（keystone species）”，其丰度与功能下降是溃结启动并向结直肠癌进展的核心驱动因素⁽²⁻³⁾。

3.1 产丁酸菌是肠道功能与屏障的核心支柱

Wu等提出的肠道核心菌群“跷跷板模型”明确指出，产丁酸菌是维系肠道微生态平衡的关键功能类群，通过发酵产生丁酸（又称酪酸），是结肠上皮细胞再生修复的关键营养物质⁽²⁾。丁酸不仅是能量底物，更是调控肠屏障、炎症反应、细胞周期与免疫功能的重要信号分子。溃结及癌前病变患者肠道内产丁酸菌丰度显著降低，丁酸浓度明显下降，微生态平衡向促炎、促癌方向倾斜⁽³⁻⁵⁾。

3.2 肠屏障渗漏与毒素易位启动炎症级联反应

产丁酸菌匮乏导致丁酸生成不足，肠上皮细胞能量供应障碍，紧密连接蛋白（occludin、claudin、ZO-1）表达下降，肠黏膜通透性异常升高，形成“肠漏”状态⁽³⁾。肠腔内脂多糖（LPS）、真菌毒素、有害代谢物、胆汁酸等大量进入黏膜固有层，激活TLR4/NF-κB等模式识别受体通路，触发持续性低度炎症⁽¹⁾。慢性炎症进一步招募中性粒细胞、巨噬细胞浸润，释放大量TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子，形成“肠屏障损伤-炎症加重-屏障进一步破坏”的恶性循环，为溃结的发生与迁延不愈形成了病理基础⁽¹⁻³⁾。

3.3 炎症介导氧化应激与DNA损伤、基因突变累积

持续炎症环境导致活性氧（ROS）与活性氮（RNS）大量产生，直接造成DNA氧化损伤、单链及双链断裂⁽¹⁾。DNA修复机制在长期压力下出现功能下降，错配修复缺陷累积，最终引发抑癌基因（p53、APC、SMAD4）突变与原癌基因（KRAS、BRAF）激活⁽¹⁻⁵⁾。与散发性结直肠癌不同，炎症相关性肠癌常表现为p53突变早发、APC突变相对滞后，更符合“炎症驱动基因突变”的特征⁽¹⁾。上皮细胞在炎症与突变双重刺激下出现异常增殖、凋亡受阻、上皮间质转化（EMT），逐步形成不典型增生、腺瘤，最终进展为侵袭性癌⁽¹⁻⁵⁾。

3.4 免疫监视功能下降导致突变细胞免疫逃逸

丁酸可通过FOXO1通路促进CD8⁺T细胞干细胞化与记忆性形成，增强机体对异常增殖细胞的免疫监视能力⁽⁴⁾。产丁酸菌匮乏导致丁酸水平不足，CD8⁺T细胞功能耗竭，免疫抑制微环境形成，突变细胞无法被有效清除，进而实现免疫逃逸并持续克隆扩增⁽⁴⁻⁶⁾。Mager等研究显示，肠道菌群代谢物可显著影响免疫检查点抑制剂疗效，提示菌群紊乱不仅促癌，还会削弱机体抗肿瘤免疫⁽⁶⁾。

综上，产丁酸菌匮乏通过“肠屏障渗漏—毒素入侵—慢性炎症—DNA损伤—基因突变—免疫逃逸”多级通路，构成溃结向结直肠癌转化的完整病理链条⁽¹⁻⁶⁾。

4 补充产丁酸菌的精准干预机理

补充外源性产丁酸菌，尤其是可稳定定植并高产丁酸的酪酸梭菌，可从上游阻断上述病理轴，实现多靶点、多层次精准干预。

4.1 修复肠黏膜屏障，阻断毒素入侵

产丁酸菌进入肠道后能持续产生丁酸，为肠上皮细胞供能，上调紧密连接蛋白表达，促进黏膜上皮细胞迁移与增殖，加速溃疡面愈合⁽³⁻⁵⁾。肠屏障完整性恢复后，内毒素与有害抗原易位显著减少，从源头切断炎症启动信号，改善肠漏状态，为肠道稳态恢复奠定结构基础。

4.2 抑制过度炎症，缓解慢性氧化应激

产丁酸菌产生的丁酸能通过GPR41/GPR43等受体抑制NF-κB与MAPK炎症通路，降低TNF-α、IL-6等促炎因子水平，同时促进IL-10、TGF-β等抗炎因子释放⁽³⁻⁵⁾。补充产丁酸菌能有效降低黏膜局部炎症浸润，减少ROS/RNS生成，减轻DNA氧化损伤，降低基因组突变压力，从而抑制“炎-癌转化”⁽¹⁻⁵⁾。

4.3 维持基因组稳定性，抑制异常增殖与癌变

产丁酸菌产生的丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），可调控抑癌基因表观遗传修饰，促进DNA修复基因表达，诱导异常增殖细胞凋亡⁽³⁻⁵⁾。体外与动物研究显示，产丁酸菌能通过产生的丁酸抑制结肠癌细胞增殖、阻滞细胞周期、抑制EMT与侵袭转移，对癌前病变具有明显逆转作用⁽⁵⁾。Song等证实，丁酸及丁酸产生菌在结直肠癌发生过程中具有明确保护效应，可降低结肠上皮癌变风险⁽⁵⁾。

4.4 增强抗肿瘤免疫，恢复免疫监视功能

产丁酸菌产生的丁酸能激活FOXO1信号，维持CD8⁺T细胞干细胞特性与抗肿瘤活性⁽⁴⁾。通过重塑肠道微生态，减少免疫抑制细胞富集，提升免疫细胞对肿瘤微环境的浸润能力，协同增强机体免疫监视，清除突变细胞⁽⁴⁻⁶⁾。菌群代谢物丁酸与免疫检查点抑制剂的协同效应也为CAC联合治疗提供新思路⁽⁶⁾。

图示说明：产丁酸菌代谢产生丁酸，激活细胞内的 FOXO1 信号通路，维持 CD8⁺ T 细胞的干细胞特性，帮助其保持自我更新以及形成记忆细胞的能力，发挥强大且持久的抗肿瘤活性，有效清除肿瘤细胞。

4.5 重建微生态平衡，抑制致病菌过度生长

产丁酸菌通过营养竞争、占位性保护、有机酸生成等方式抑制沙门菌、致病性大肠杆菌、艰难梭菌等有害菌过度增殖，促进双歧杆菌、乳酸菌等有益菌恢复，使肠道微生态从促炎状态回归平衡状态⁽²⁻³⁾。

5 产丁酸菌的临床应用前景

5.1 酪酸梭菌：国内外唯一药准字号产丁酸菌

在众多产丁酸菌中，酪酸梭菌（Clostridium butyricum） 是目前国内外唯一获得国药准字批准文号的药用产丁酸菌，相关包括CGMCC313-1菌株等，制剂包括国药准字S20040084、S20040088等，该菌株为厌氧芽孢杆菌，通过特殊微囊包埋技术制成的产品具备耐胃酸、耐胆汁，可顺利到达结肠定植并稳定产丁酸，具备明确药用价值与工业化生产基础，并已形成了产业化。

5.2 临床应用成熟，安全性与疗效证据充分

酪酸梭菌活菌制剂已在临床长期广泛应用，主要用于修复肠黏膜屏障、恢复肠道正常功能，对肠易激综合征、慢性腹泻、抗生素相关性腹泻、炎症性肠病等均具有良好治疗效果⁽⁷⁻¹⁰⁾。江学良等（2015）开展的多中心随机对照研究证实，酪酸梭菌活菌胶囊（国药准字 S20040084）联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎，临床缓解率达 76.56%、应答率 95.31%，显著优于单用美沙拉嗪组，且成本效果比更优⁽⁸⁾。大量临床实践证实其安全性高，不良反应发生率低，适用人群广泛，包括儿童、老年人及免疫力低下人群，为溃结与炎症相关性肠癌的微生态干预提供了扎实的临床应用基础。

5.3 在溃结-肠癌轴中的预防与干预价值

基于其明确机制与临床安全性，酪酸梭菌在溃结管理中具有多重价值：

1）作为一级预防手段，用于长期溃结患者，降低肠屏障损伤与慢性炎症，延缓或阻止癌前病变发生；

2）作为二级预防手段，联合内镜监测，对低级别上皮内瘤变患者进行干预，逆转异型增生；

3）作为辅助治疗，在结直肠癌手术、放化疗及免疫治疗期间使用，减轻肠道黏膜损伤、改善肠道微生态、提升治疗耐受性与免疫功能⁽³⁻⁶⁾。

5.4 微生态精准干预的临床转化前景

以酪酸梭菌为代表的产丁酸基石菌干预，突破了传统治疗仅抗炎不修复、不纠菌群的局限，实现从“症状控制”向“根源修复”的转变。随着精准医学与微生态研究深入，产丁酸菌有望成为溃结全程管理及炎症相关性肠癌预防的重要手段，具备极高临床推广价值与公共卫生意义。

6 结论

溃疡性结肠炎向结直肠癌的转化是一个以产丁酸菌匮乏为始动因素、肠屏障渗漏为结构基础、慢性炎症为核心驱动、DNA损伤与突变为关键环节、免疫逃逸为最终通路的渐进病理过程。现有常规治疗难以从根源阻断“炎-癌转化”，而补充酪酸梭菌等产丁酸基石菌可通过修复肠屏障、抑制过度炎症、稳定基因组、增强免疫监视等多靶点机制实现精准干预。

酪酸梭菌作为国内外唯一拥有国药准字的产丁酸活菌制剂，临床应用成熟、安全可靠、疗效确切，为溃结及炎症相关性结直肠癌的微生态防治提供了可快速转化的基础。未来应进一步推动基石菌酪酸梭菌干预成为溃结-肠癌轴标准化的防控策略，为扭转肠癌的高发作出贡献。

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