氨基酸（AAs）对mTORC1的急性激活在生长调控中至关重要，但目前尚不清楚细胞内营养感知机制如何被环境因素重编程以执行不同的功能。
2026年4月3日，金凤实验室/陆军军医大学西南医院卞修武院士、大坪医院/金凤实验室王斌教授、哈佛大学医学院魏文毅教授在Nature Cell Biology在线发表题为Aberrant amino acid-sensing promotes immunotherapy resistance via the inflammatory cytokine–ZBTB5–mTORC1 axis的研究论文。
该研究报道，尽管存在营养不足，肿瘤微环境（TME）中的炎症细胞因子仍可劫持肿瘤细胞固有的氨基酸感知-mTORC1信号通路。ZBTB5通过破坏GATOR1复合体，将炎症信号转导以恢复mTORC1通路。
机制上，炎症信号促进ZBTB5第127位丝氨酸磷酸化（ZBTB5–pS127），从而募集Cullin3ZBTB5 E3泛素连接酶以降解GATOR1复合体中的NPRL2，进而重新激活mTORC1信号。其后果是，肿瘤细胞的氨基酸摄取增强，加剧了CD8+T细胞的营养限制与死亡，导致免疫逃逸、肿瘤进展以及对免疫检查点抑制剂的不良反应。
因此，阻断ZBTB5–pS127可改善对检查点阻断疗法的原发性及获得性耐药。综上，靶向ZBTB5–pS127–mTORC1轴介导的异常营养感知，代表了一种通过缓解肿瘤微环境中氨基酸限制来增敏癌症免疫治疗的概念验证策略。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）是一个进化上保守的信号枢纽，介导对营养物质的快速感知。氨基酸（AAs）对mTORC1的快速激活对于细胞的合成代谢与生长至关重要，而其异常激活则会导致包括癌症在内的多种疾病。GATOR1（NPRL2–NPRL3–DEPDC5）与GATOR2（WDR59–WDR24–Mios–Sec13–Seh1L）复合物作为核心组件，负责将氨基酸可用性信号传递给mTORC1。
在氨基酸缺乏时，GATOR2受到抑制，从而释放GATOR1；后者作为GTP酶激活蛋白（GAP）拮抗Rag（Ras相关GTP结合）GTP酶的激活，进而抑制mTORC1的溶酶体核转位与活化。然而，细胞外信号如何利用细胞内营养感知机制，目前尚不清楚。
炎症反应伴随免疫系统发育而产生，通过调控局部微环境来协调上皮稳态与肿瘤发生。慢性炎症通过释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，常促进肿瘤发生、免疫逃逸以及对检查点阻断治疗的抵抗。
值得注意的是，在炎症性恶性肿瘤中，尽管肿瘤微环境（TME）内营养物质不足，肿瘤细胞固有的mTORC1信号却反常地维持持续激活状态。这些观察结果提示，在营养受限的TME中，肿瘤细胞的营养感知mTORC1信号可能被微环境信号（尤其是炎症细胞因子）所劫持，从而调控肿瘤进展，但其直接的因果关系仍不明确。
模式机理图（图片源自Nature Cell Biology）
在营养充足条件下，mTORC1的激活启动生物合成途径，将营养状态与细胞生长及机体发育相耦联。然而，在TME中，由于营养供应不足，癌性mTORC1激活的功能可能从支持生长转向非增殖性功能。
与此一致的是，mTORC1对TFEB的磷酸化高度依赖于氨基酸的可用性，而对生长因子不敏感，这表明mTORC1能够针对特定信号输入产生选择性的下游输出。因此，在营养受限的TME中，炎症相关的mTORC1激活可能协调着一些尚未被充分认识的多样化功能。
本研究更新了一个长期持有的观点：即mTORC1对细胞内氨基酸的感知（一个快速过程）在癌细胞中受到微环境炎症细胞因子的慢性调控，这一过程依赖于ZBTB5蛋白第127位丝氨酸的磷酸化（pS127）。
在功能上，肿瘤细胞固有的mTORC1激活增强了肿瘤对氨基酸的摄取，从而加剧了TME中的营养不足，导致T细胞凋亡、免疫抑制以及对检查点抑制剂的抵抗。这些发现凸显了靶向破坏异常的营养感知ZBTB5–pS127–mTORC1信号轴，在克服癌症免疫治疗固有性与适应性抵抗方面具有重要的转化潜力。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01926-8