P2X3受体是三磷酸腺苷（ATP）诱发咳嗽反射的关键介质，也是经过验证的药物靶点，但第一代拮抗剂（如吉法匹新特）因对味觉通路中P2X2/3异源多聚体的脱靶抑制而应用受限。
2026年4月3日，南昌大学张进独立通讯在Science Advances在线发表题为Cryo-EM structures of human P2X2/3 heteromer channel reveal the structural basis of ligand selectivity的研究论文。
该研究首次报道了人源P2X2/3异源多聚体在多种配体结合状态下的冷冻电镜结构。这些结构解析了其存在争议的化学计量比（1:2与2:1），揭示了其不对称的孔道结构，并识别出调控ATP结合与门控的异源多聚体特异性构象重排。
结构与功能分析表明，吉法匹新特结合于一个保守的界面变构口袋，这解释了其较差的靶点选择性及味觉相关副作用；而新一代拮抗剂坎利匹新特则利用了一个P2X3亚基特有的、存在差异的前庭位点，从而实现了超过10,000倍的选择性并改善了耐受性。这些发现为P2X2/3的组装与药物识别建立了结构框架，并为合理设计具有更高安全性与疗效的选择性P2X调节剂提供了路线图。
难治性或不明原因慢性咳嗽（refractory or unexplained chronic cough, RUCC）是指尽管已对基础疾病进行优化治疗，但咳嗽仍持续超过8周的一种病症。该病影响全球近10%的人口，并通过睡眠障碍、社会隔离和心理困扰对患者的生活质量造成重要负担。
目前的治疗方法（许多为超说明书使用）仅能提供有限的缓解，且常伴有中枢神经系统或味觉相关的不良反应，这凸显了临床对更有效且耐受性更佳镇咳药物的迫切需求。
RUCC曾一度被视为仅仅是呼吸道疾病的症状，现已被认为是一种以咳嗽高敏感性综合征（cough hypersensitivity syndrome, CHS）为特征的独立临床疾病。CHS涉及对外界通常无害刺激的过度反应，其驱动机制包括外周和中枢神经敏化。
这种高敏感性的一个核心介质是嘌呤能信号系统：在炎症或机械应力过程中释放的细胞外三磷酸腺苷（adenosine 5′-triphosphate, ATP）可激活迷走感觉神经元上的P2X受体通道，从而触发并放大咳嗽反射。在七种P2X亚型中，同源三聚体P2X3受体和异源三聚体P2X2/3受体在支配气道的感觉纤维中表达最为丰富，并已成为病理性咳嗽的关键驱动因子。
P2X家族是由三个相同亚基（同源三聚体）或两种亚基组合（异源三聚体）形成的三聚体阳离子通道。与大多数配体门控离子通道（如主要作为异源复合物发挥功能的N-甲基-D-天冬氨酸受体）不同，P2X受体主要组装并作为同源三聚体发挥作用。仅某些亚型，特别是P2X2和P2X3，能够形成功能性异源三聚体。
其中，P2X2/3异源三聚体表现出独特的药理学特性，其特征是相较于单独的同源三聚体具有更高的激动剂敏感性和更慢的脱敏速率，从而延长了感觉神经元中的信号传递。然而，其精确的化学计量比（1:2与2:1）和组装机制仍存在争议，且高分辨率结构的缺失阻碍了利用异源三聚体特异性特征进行治疗设计的研究。
人类P2X2/3异源三聚体的整体结构（图片源自Science Advances）
含P2X3受体作为镇咳靶点的临床验证来自变构拮抗剂（如gefapixant和camlipixant）的试验，这些药物能显著降低咳嗽频率。然而，其临床应用受到靶点相关性味觉障碍的限制，超过一半的治疗患者会出现此症状。最初的假设将味觉障碍归因于味蕾中P2X2/3异源三聚体的阻断，并推动了增强对P2X3同源三聚体选择性的研究。
出乎意料的是，近期的人体组织分析显示，味觉神经主要表达P2X3同源三聚体，而P2X2基本缺失，这表明味觉障碍源于P2X3本身的抑制，而非异源三聚体的阻断。因此，实现组织特异性的功能选择性——即减弱气道P2X3活性同时保留味觉通路——构成了一个重大的设计挑战。
本研究报道了人源P2X2/3异源三聚体在ATP脱敏状态和结合gefapixant状态下的高分辨率冷冻电镜结构，以及P2X3与camlipixant结合的关闭状态结构。作者进一步解析了人源P2X2同源三聚体从无配体状态到开放状态再到脱敏状态的构象变化轨迹，阐明了完整的门控循环。
比较结构学和药理学分析揭示了异源三聚体的不对称结构、亚基化学计量比、独特的配体结合模式以及调控受体激活和抑制的变构网络。这些见解为合理设计新一代P2X调节剂建立了全面的蓝图，旨在实现强效镇咳活性而不诱发味觉障碍，并为解决难治性慢性咳嗽领域紧迫未满足临床需求的治疗策略铺平了道路。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea9268