驱动转移性肿瘤生长的组织层面过程仍不清楚。
2026年3月31日，意大利帕多瓦大学Stefano Piccolo团队在Cell 在线发表题为A 3D morphogenetic blueprint for metastatic outgrowth in breast cancer的研究论文。
该研究结合了人类乳腺癌中的单细胞 RNA 测序、空间转录组学以及人工智能支持的三维成像技术，并在小鼠中进行了功能研究，以揭示一种对于大规模转移性扩张至关重要的三维形态发生过程。大规模转移性肿瘤会普遍激活一种转移性小梁形态发生（MTM）基因表达程序，该程序会重新利用发育中的分支形态发生过程，以构建大规模转移性肿瘤，即一个由上皮索条组成的三维小梁状结构。
MTMHIGH 细胞在注定会发生转移的原发性肿瘤中预先存在，而 MTMLOW 原发性肿瘤是非转移性的，并且具有紧凑、膨胀的生长结构。对转移性器官体的染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）确定 ETV1/4/5 是 MTM 和分支癌形态发生的主控调节因子，这对于转移性生长是必需的，但对于原发性肿瘤的形成、总体生长和初始转移性扩散是可有可无的。
空间和功能分析揭示了基质成纤维细胞生长因子（FGF）→成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号传导作为一种可操作的 MTM 依赖性机制。因此，该研究将转移性肿瘤的生长与三维发育的形态发生过程联系起来，从而揭示了在致命的大量转移阶段特有的治疗弱点。
远处转移的出现（除极少数情况外）通常标志着癌症发展至无法治愈阶段的进程。揭示那些存在于大转移灶中的具有侵袭性的细胞状态的性质——它们的分子程序、依赖性以及在原发肿瘤中的出现情况——仍是癌症生物学领域的一项基本课题。此前的研究表明，与原发肿瘤细胞不同，转移灶主要由非遗传适应因素驱动。
尽管这种表观遗传可塑性的具体性质尚未得到明确，但这种适应性使转移细胞能够在远离原位的部位形成类似器官的结构，尽管受到外来组织的各种限制。但是否存在一种“转移模式”——一种潜在的三维形态发生程序和结构蓝图——来指导转移灶的生长呢？解析这些程序可能会揭示在组织层面起作用的调控机制，从而揭示出目前尚未被察觉的弱点。
文章模式图（图源自Cell）
研究人员开始着手解答这些关键问题，重点在于对转移性乳腺癌（BC）的单细胞特征进行研究，因为这是一种全球范围内的主要致死病因。对于存在于乳腺癌转移病灶中的恶性细胞的性质，目前知之甚少。大多数单细胞分析都集中在原发性乳腺癌肿瘤上，而针对转移瘤的研究则较为有限。尽管这些研究是非常宝贵的资源，但它们并未解决定义转移瘤并将其与原发性肿瘤区分开来的细胞状态的根本变化问题。
该研究从单细胞层面将人类乳腺癌转移瘤与原发性肿瘤进行了比较，发现人类明显的乳腺癌转移瘤是由激活一种独特的基因表达程序的细胞形成的，这种程序将成人的乳管乳腺特性与发育中的管状器官的典型形态发生程序相结合。
通过三维成像，该研究表明人类和小鼠的转移瘤确实以厚的上皮索状结构的网状结构形式生长，通过采用一种明确的建筑蓝图，最大限度地利用了其可用空间。对原发性转移性乳腺癌组织培养物的表观遗传学研究揭示了 ETV1/4/5 为转移性形态发生程序的主转录因子（TFs），并能够进行功能研究，表明该程序对于转移性肿瘤的生长至关重要，但对于原发性肿瘤的生长和微转移的扩散则并非必需。
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00276-X