细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）是细胞周期进程和转录调控的关键调节因子，已成为急性白血病中一个前景广阔的治疗靶点。尽管CDK7抑制剂已显示出抗白血病活性，但其临床应用常受限于剂量依赖性血小板减少症。
2026年3月25日，中国科学院上海药物研究所周宇波，徐田锋和李佳共同通讯在Leukemia在线发表题为Discovery of a selective CDK7 PROTAC against acute leukemia with low platelet toxicity的研究论文。
该研究开发并表征了一系列CDK7选择性PROTAC降解剂。通过募集在血小板中表达极低的VHL E3连接酶，CXJ2080实现了肿瘤选择性的CDK7降解，并表现出显著的效力和选择性（DC50为0.88 nM，降解效率>98%）。这种选择性靶向作用避免了对血小板的影响，从而规避了传统CDK7抑制剂相关的血液学毒性。
在机制上，CDK7降解破坏了CDK7-cyclin H-MAT1复合物，同时抑制了MYC驱动的致癌信号传导并激活了p53-p21肿瘤抑制轴。这些效应在临床前模型中最终转化为强大的抗白血病活性，同时保留了正常外周血单个核细胞（PBMC）的功能。综上所述，该研究确立了CXJ2080作为一种具有增强疗效和降低血液毒性的新一代CDK7靶向治疗药物，在急性白血病治疗中展现出巨大潜力。
细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）通过与细胞周期蛋白H和MAT1形成必需的三聚体复合物，在细胞周期蛋白依赖性激活作用下，作为哺乳动物细胞周期进程和转录调控的核心调控因子。
该复合物具有双重功能：（1）作为CDK激活激酶（CAK），负责对其他CDK进行T环磷酸化并激活其活性；（2）作为通用转录因子II H（TFIIH）的核心组分，通过磷酸化RNA聚合酶II的C端结构域（CTD）以启动转录。这种双重功能使CDK7成为协调细胞增殖与基因表达程序的关键枢纽。
CDK7的失调具有显著的致癌意义，其在多种恶性肿瘤中频繁过表达，并与不良临床预后相关。基于CRISPR的sgRNA依赖性筛选（DepMap）已鉴定CDK7是淋巴系和髓系白血病的关键脆弱性靶点，其耗竭可有效抑制急性髓系白血病（AML）集落形成。
此外，包括THZ1、SY-5609、CT7001和YPN-005在内的CDK7抑制剂在临床前研究中显示出抗AML潜力。然而，CDK7在多种组织和细胞（包括巨核细胞——血小板由巨核细胞胞质脱落形成）中广泛表达，导致CDK7抑制剂在早期临床试验中引起剂量限制性毒性，其中最显著的是血小板减少症。
TZ1104是一种有效的选择性CDK7降解剂（图片源自Leukemia）
与抑制剂不同，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）作为一种促进选择性蛋白质降解的强大策略，依赖于E3连接酶诱导蛋白质降解。即使其靶蛋白广泛表达，PROTAC仍可实现细胞和组织选择性。因此，作者推测可利用PROTAC技术减轻CDK7抑制引起的血小板减少症。
此外，PROTAC以亚化学计量方式发挥作用并呈现快速的降解动力学，这表明靶向CDK7的PROTAC可能显著拓宽CDK7靶向治疗的治疗窗口。近年来，已有数种CDK7 PROTAC被报道，包括基于VHL的JWZ-5-13和BSJ-5-63以及募集CRBN的13i，它们在体外和体内以不同的选择性和抗肿瘤活性降解CDK7。然而，目前尚未有候选分子同时具备高选择性和强体内疗效，且尚无候选药物进入临床开发阶段。
在本研究中，作者合理设计了新一代CDK7 PROTAC，选用在血小板中表达极低的VHL E3连接酶，以期在保持高效降解能力的同时最小化血液学毒性。先导化合物CXJ2080在体外和体内均表现出显著的抗白血病活性。
值得注意的是，CXJ2080在肿瘤中诱导了持续的CDK7降解（给药后>48小时），同时表现出极低的血小板毒性，从而解决了传统CDK7抑制剂的一个关键局限性。综上所述，该研究结果确立了CDK7降解作为一种有前景的急性白血病治疗策略，与标准抑制方法相比，其具有增强的靶点特异性和更优的安全性特征。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-02925-2