嵌合抗原受体（CAR）T 细胞已使血液系统癌症的治疗取得了重大进展，但在实体肿瘤治疗中仍受限于抗原的异质性以及一种抑制性、促纤维化的微环境。尿激酶纤溶酶原激活受体（uPAR）在衰老、促纤维化的细胞中表达上调，并证明针对 uPAR 的 CAR T 细胞能够安全地逆转小鼠的纤维化。
2026年3月30日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Scott W. Lowe团队（Zhang Zeda为第一作者）在Cell在线发表题为A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy的研究论文。
综合分析现在表明，uPAR 在富含 TP53 和 RAS 通路突变的实体肿瘤中广泛表达。这些肿瘤处于一种类似祖细胞的状态，由具有衰老特征的 uPAR 阳性基质细胞所支持。人类 uPAR CAR T 细胞能够清除肿瘤细胞及其基质支持，诱导在不同模型中持久的退化，消除全身性转移，并通过诱导衰老的疗法得到增强。
重要的是，这些细胞在人类免疫系统重建的小鼠中实现了强大的抗肿瘤活性，且不会导致持续的骨髓抑制。总之，这些发现确立了 uPAR 作为一种广泛适用的 CAR T 目标，能够克服实体肿瘤治疗中的主要障碍。
嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方式，以 CD19 为导向的疗法在原本难以治愈的疾病中实现了持久的缓解。近年来，将 CD19 CAR T 细胞扩展应用于自身免疫性疾病领域，证明了经过改造的 T 细胞能够被用于清除致病但非恶性的人群，这突显了细胞疗法在肿瘤学领域之外的更广泛潜力。
然而，CAR T 细胞在实体瘤中的疗效有限，主要是由于抗原表达的异质性以及免疫抑制、纤维化的肿瘤微环境（TME）限制了 T 细胞的浸润和功能。目前的策略依赖于具有细胞谱系限制/偏向性的靶点，如 CD19、FOLR1 或前列腺特异性膜抗原（PSMA），这些策略限制了适用性，并且无法应对驱动进展和耐药性的侵袭性肿瘤状态。要克服这些障碍，就需要能够区分动态的、维持肿瘤状态的细胞状态，并同时重塑病理性的肿瘤微环境的靶点。
尿激酶纤溶酶原激活剂受体（urokinase plasminogen activator receptor ，uPAR）或许就是这样一个潜在的靶点。uPAR 是一种糖基磷脂酰肌醇锚定受体，它在伤口愈合过程中调节细胞周蛋白水解、细胞外基质（ECM）重塑以及细胞迁移。
其在大多数正常组织中的表达量极少，除了某些髓样细胞的子集外；然而，在恶性肿瘤和纤维化环境中，其表达却持续升高，在这些情况下，高水平与不良的临床预后相关。
文章模式图（图源自Cell）
功能研究表明，uPAR 与转移有关，而在纤维化过程中，异常表达会导致慢性炎症和病理组织重塑。炎症环境也会促进 uPAR 的蛋白水解切割——通常发生在 D1 结构域内——从而释放出可溶性 uPAR（suPAR），这是一种在慢性肾病、肝硬化和特发性肺纤维化等疾病中验证过的疾病严重程度的生物标志物。综合这些观察结果，表明 uPAR 标记并强化了嵌入纤维化和免疫抑制微环境中的侵袭性、治疗抵抗性疾病状态。
细胞衰老是一种抑制肿瘤发生的机制，但当衰老细胞大量积累时，它会引发纤维化、免疫抑制以及组织功能障碍。在纤维化过程中，uPAR 会在成纤维细胞、巨噬细胞以及其他表现出类似衰老状态的细胞类型中持续被诱导，并且在癌症患者接受细胞毒性或靶向治疗（这些治疗会引发治疗相关的衰老）后，uPAR 也会相应地上调。
在纤维化和衰老的临床前模型中，针对 uPAR 的细胞疗法能够选择性地清除衰老细胞，减少纤维化，恢复器官功能，并且即使在长期应用后也能耐受良好。
该研究确定 uPAR 是一种广泛表达的癌症靶点，它能够标记出具有独特分子和微环境特征的侵袭性肿瘤状态，这些特征包括肿瘤位于促进纤维化的微环境中，该环境中富含表达 uPAR 的衰老相关基质细胞。
该研究进一步表明，uPAR CAR T 细胞在多种癌症模型中表现出强大的活性，这种活性通过诱导衰老的疗法得以增强，该疗法可增加抗原密度，同时还能实现对恶性细胞以及维持免疫排斥的病理基质部分（其中效应 T 细胞局限于肿瘤周围基质，难以深入肿瘤巢穴）的同步清除，并消除治疗耐药性。
总之，这些发现为下一代 CAR T 细胞疗法提供了框架，这些疗法超越了细胞系限制，能够摧毁维持肿瘤的生态系统，并可能超越肿瘤学领域，应用于纤维化和退行性疾病。
参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2