琥珀酸受体GPR91在肝星状细胞（HSCs）中高表达，且在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）诱导的纤维化进展过程中表达进一步升高。然而，关于阻断GPR91信号传导是否能导致MASH纤维化消退，目前尚缺乏有说服力的体内数据。
2026年3月，复旦大学吴健和蒋炜共同通讯在Hepatology在线发表题为Suppressing MASH fibrotic progression by blocking succinate-GPR91 signaling in HSCs的研究论文。
该研究在野生型（WT）小鼠和HSC特异性GPR91敲除（HSC-GPR91-KO）小鼠中，分别通过以下方法诱导MASH模型：① 喂食胆碱缺乏氨基酸定义饮食（CDAA）联合脂多糖注射（CDAA-LPS）及腹腔注射琥珀酸；② 喂食高脂高热量饮食（HFCD）并在饮用水中添加高果糖与葡萄糖（HF/G）。
作者的研究结果表明，给予琥珀酸显著加剧了CDAA喂养WT小鼠的纤维化，表现为胶原沉积和羟脯氨酸水平增加，同时活化的HSCs中GPR91表达上调。
在HFCD-HF/G饮食喂养后，WT和HSC-GPR91-KO小鼠的肝脏琥珀酸水平均显著升高。然而，与HFCD+HF/G喂养的WT小鼠相比，HSC-GPR91-KO小鼠的肝纤维化明显改善，表现为肝脏羟脯氨酸含量降低，且纤维化生成标志物表达下调。
在人类HSCs中，琥珀酸刺激导致α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、GPR91、磷酸化ERK1/2、c-jun和Smad3蛋白水平增加，并增强了c-jun与Smad3之间的分子相互作用，抑制了毛喉素诱导的cAMP生成，同时增加了磷酸化NF-κB的转录活性，从而抑制了HSC的细胞凋亡。
综上，HSC特异性GPR91受体缺失有效阻断了肝纤维化进程，其机制可能涉及两条独立的信号通路：一是抑制了正向调控HSC活化的琥珀酸-GPR91-Gβγ-ERK/c-jun-Smad3轴；二是阻断了抑制HSC细胞凋亡的GPR91-Gαi-cAMP-NF-κB通路。这些发现表明，GPR91是阻断MASH纤维化进展的一个具有前景的分子干预靶点。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的特征是肝脏脂肪堆积及由代谢因素引起的脂毒性，需排除酒精滥用或药物副作用等其他病因。MASLD涵盖从单纯性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的一系列病变，后者常因持续炎症进展为肝纤维化，进一步发展为肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。
约五分之一的MASH患者有进展为肝纤维化的风险。既往研究报道中国MASLD患病率为15%，而近期估算平均已超过20%，部分地区可达29.2%，显示出发病年轻化趋势。MASH已成为或预期将成为中国及世界大部分地区肝脏病临床实践的主要负担。
肝纤维化程度与MASH患者长期并发症发生率和死亡率呈正相关。临床观察表明，纤维化严重程度每增加一个阶段（例如从F2到F3），预期寿命缩短10年。此外，肝纤维化是已完成或进行中的MASH药物III期临床试验的两个主要终点之一，受试者通常处于F2-F3期肝纤维化阶段。
纵向数据显示，180名重度肥胖MASH患者中，有64名在减重手术后五年病情消退，肝纤维化显著改善。术后十年的进一步观察显示，肝脏相关不良事件（如肝衰竭、肝移植和HCC）发生率从9.6%降至2.3%，这强调了MASH纤维化程度与长期生存率及并发症发生率直接相关。
MASH进展为纤维化的机制尚未完全阐明。作为对肝细胞脂毒性的反应，脂肪变性和气球样变伴随严重的线粒体损伤和氧化应激，继而发生肝细胞坏死性凋亡。持续的肝细胞损伤触发肝细胞和库普弗细胞释放一系列信号分子，包括转化生长因子-β（TGF-β）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1,6（IL-1,6）等细胞因子以及活性氧（ROS），这些分子直接或间接激活肝星状细胞（HSCs）。
活化的HSCs从含脂滴的静止状态转变为肌成纤维细胞样细胞，能够大量产生细胞外基质（ECM），并具有增殖、迁移和收缩能力，从而增加门静脉压力。HSCs被公认为肝纤维生成的关键效应细胞，是阻止肝纤维化进展的重要靶点。MASH中的纤维生成以肝细胞周围血窦结缔组织沉积为特征，最终导致围肝细胞和/或门静脉纤维化，进一步形成桥接纤维化，最终分隔正常肝小叶。
GPR91蛋白在MASH纤维化模型中高表达，并特异性定位于肝星状细胞（图片源自Hepatology）
GPR91受体是G蛋白偶联受体（GPCRs）之一，其晶体结构已被完全解析。它在多种器官中表达，包括心肌、视网膜细胞、血小板、滑膜细胞、肾脏球旁细胞和肠黏膜淋巴细胞，并在这些组织的生理功能和疾病状态中发挥关键作用。在肝脏中，GPR91受体仅表达于HSCs上，且其表达水平随MASH纤维化严重程度而增加。
作者先前的研究表明，脂肪变性肝细胞与HSCs之间通过琥珀酸-GPR91受体信号轴的相互作用构成了MASH纤维化进展的分子基础。这一发现阐明了一条新的通路，即肝细胞代谢副产物（如琥珀酸）启动损伤修复机制。在MASH进展过程中，琥珀酸通过GPR91受体作用于HSCs上的G蛋白，将其转化为肌成纤维细胞样细胞。活化的HSCs随后增加胶原蛋白及其他ECM成分的合成，这些物质沉积在肝细胞周围和门静脉区域，导致MASH纤维化进展。
因此，MASH期间HSCs上GPR91受体的高表达为选择性抑制该受体提供了独特机会。然而，目前尚无可靠的动物实验数据证明阻断琥珀酸-GPR91信号轴可有效阻止MASH相关纤维化的进展。
因此，本研究旨在构建HSC特异性GPR91受体敲除小鼠，以证实抑制琥珀酸-GPR91信号轴在阻止MASH纤维生成中的关键作用。体内外实验的主要发现证实，琥珀酸-GPR91受体信号轴是肝细胞与HSCs通讯的关键通路，为通过小分子药物开发将该通路作为抑制肝纤维化进展的新靶点提供了理论依据和可行性。
原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001405