乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是肝细胞癌（HCC）的主要病因。铜死亡是一种新近定义的、铜依赖性的调节性细胞死亡形式，可选择性清除线粒体依赖性细胞；HBV是否重塑了这一脆弱性尚不明确。
2026年3月16日，厦门大学林忠宁，林育纯和李文岗共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为SIRT3 deacetylates STEAP4 to modulate cuproptosis sensitivity via mitochondrial metabolic reprogramming in HBV-related HCC的研究论文。
该研究揭示了一种由HBV X蛋白（HBx）驱动的铜死亡逃逸新机制。通过对临床样本、HBx转基因（HBx-Tg）小鼠及多组学数据的整合分析，作者发现STEAP4（前列腺六次跨膜上皮抗原4）——一种对铜死亡敏感性至关重要的金属还原酶——在HBV阳性HCC中显著下调。
机制上，HBx通过减弱去乙酰化酶SIRT3（sirtuin 3）的功能，损害了STEAP4第404位赖氨酸的去乙酰化，并阻断了其向线粒体的靶向定位。其结果是，细胞从三羧酸（TCA）循环呼吸代谢转向糖酵解，从而降低了对铜离子载体elesclomol（ES）的敏感性。
恢复STEAP4表达或使用厚朴酚（HKL）药物性激活SIRT3，可重新建立STEAP4的线粒体定位，并使HBV相关HCC细胞恢复对铜死亡的敏感性；联合使用ES在体外及原位模型中产生了协同的肿瘤抑制效果。总之，作者的研究确立了SIRT3–STEAP4轴是HBV相关HCC中铜死亡抵抗的一个新型调控通路。
HBx介导的SIRT3抑制破坏了STEAP4的去乙酰化及其线粒体靶向，促进了代谢重编程和铜诱导细胞死亡的逃逸。该结果为HBV相关HCC中铜导向的联合治疗策略提供了临床前依据。
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球公共卫生负担，全球约有2.96亿慢性感染者。尽管开展了疫苗接种和筛查，HBV相关的终末期肝病和肝细胞癌（HCC）每年仍导致超过80万人死亡。HBx蛋白通过重塑宿主转录和信号网络，并调控细胞死亡程序，从而促进恶性进展和治疗抵抗。例如，HBx通过HSF1-HSPA8轴促进铁死亡抵抗，增强SLC7A11/GPX4活性，并限制细胞内活性氧（ROS）和亚铁离子（Fe²⁺）的积累。
在细胞凋亡调控方面，HBx在HBV相关弥漫大B细胞淋巴瘤中抑制caspase-3/PARP的激活；在肝细胞中，HBx驱动的SIRT4抑制可解除SIRT4对survivin的抑制，从而促进细胞存活。作者先前的研究表明，HBx-内质网应激-CREBH/AP-1信号通路上调PP2A-B56γ，使p53 Thr55去磷酸化，并诱导伴随细胞凋亡的G1期阻滞。
HBx还能调控坏死性凋亡和细胞焦亡。铜死亡是一种铜依赖性、以线粒体为中心的细胞死亡程序，由铜与脂酰化的三羧酸（TCA）循环蛋白结合驱动，近年来已成为一种代谢脆弱性。然而，HBx是否通过扰乱铜稳态和铜死亡来促进HBV驱动的肝癌发生，目前尚不清楚。阐明这一空白可能揭示病毒致癌、线粒体代谢和铜生物学交叉领域的可干预脆弱性。
铜（Cu）是线粒体金属酶（如细胞色素c氧化酶（COX，复合体IV）和超氧化物歧化酶）的重要辅因子，对维持电子传递、氧化还原稳态和生物合成反应至关重要。癌症相关的代谢重编程增加了铜需求并破坏了铜稳态，导致线粒体铜积累，从而将金属应激与呼吸改变和肿瘤进展联系起来。
已有报道称慢性HBV感染者血清铜水平升高，提示病毒性肝炎与铜稳态失调存在关联，但其分子基础尚不明确。Tsvetkov等人（2022年）定义的铜死亡提供了一个直接的机制桥梁：铜与脂酰化的TCA循环蛋白（如DLAT）结合，引发毒性聚集，破坏Fe-S簇的稳定性，并选择性清除呼吸依赖型细胞。铜离子载体（如伊莱司莫（ES））可提高线粒体铜的可用性以触发铜死亡，而螯合剂（如四硫钼酸盐、D-青霉胺）则拮抗此过程。
电子传递链（ETC）抑制剂（如鱼藤酮）可减弱铜死亡杀伤作用，证实完整的氧化磷酸化（OXPHOS）通量是充分铜死亡反应所必需的。尽管取得了这些进展，病毒相关恶性肿瘤中的铜死亡调控网络仍不清楚。HBx如何重构Cu–ETC–TCA轴以逃避铜死亡，是一个尚未解决的关键问题，也是基于代谢的治疗策略的潜在切入点。
模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）
STEAP（前列腺六次跨膜上皮抗原）家族整合了金属离子还原、氧化还原稳态和致癌信号；STEAP4（亦称STAMP2）是一种NADPH依赖的金属还原酶，可催化Cu²⁺/Fe³⁺还原为Cu⁺/Fe²⁺，在STEAP家族成员中具有最高的金属摄取活性。代谢活跃的细胞易受金属过载影响；因此，STEAP4调控代谢平衡和肿瘤进展。
临床上，STEAP4在HCC中广泛下调，且与晚期分期和不良预后相关。IL-17驱动的炎症通过IL-17–STEAP4–XIAP轴增强铜摄取，将微环境信号与细胞内铜负荷联系起来。通过调节生物可利用铜，STEAP4与线粒体生物能量学和铜死亡敏感性相关联。早期报道显示STEAP4与HBx相互作用，并减弱HBx诱导的脂质积累，这使STEAP4处于HBV炎症、铜重分布和线粒体重编程的交叉点，为阐明HBV相关HCC中铜死亡逃避和治疗脆弱性提供了切入点。
本研究揭示，HBx通过劫持SIRT3依赖的STEAP4 Lys404（K404）位点去乙酰化，触发STEAP4的异常重分布和线粒体耗竭，从而赋予细胞铜死亡抵抗性。整合临床病理数据、HBx转基因（HBx-Tg）小鼠模型和多组学数据集，作者确定STEAP4是一个关键的促铜死亡因子，在HBV阳性HCC中显著下调。
线粒体STEAP4的缺失损害呼吸链完整性和TCA循环活性，促进代谢重编程，并减弱ES诱导的铜死亡。机制上，恢复STEAP4表达或使用和厚朴酚（HKL）药物激活SIRT3，可使肿瘤细胞重新对铜死亡敏感。在体外和原位模型中，联合应用STEAP4恢复、HKL和铜离子载体在HBV相关HCC中产生了协同抗肿瘤效应。
总之，该研究结果揭示了一条由HBx驱动的SIRT3–STEAP4轴，该轴将铜稳态与代谢适应相偶联，并为靶向该通路治疗HBV相关HCC提供了临床前依据。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01713-w