2026年3月份即将结束，3月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：破译肠道-肝脏"清道夫"密码！我国科学家揭示药物递送效率低下的根本原因与普适性解决方案

DOI: 10.1126/science.adu7686

一项新研究首次阐明了由肠道共生菌和肠道内分泌系统共同维持的肠-肝免疫调节轴，并揭示了机体非特异性清除药物递送载体的根本机制。该研究为困扰递送领域数十年的核心问题提供了普适性解决方案，显著提高了肿瘤靶向治疗、mRNA疗法、基因编辑等疗法的递送效率和治疗效果，为生物医学递送技术的临床转化开辟了新路径。

由中国科学技术大学Wang Yucai教授、Zhu Shu教授和Jiang Wei教授领导的研究团队于3月19日在《科学》杂志上发表了题为"Commensal-driven serotonin production modulates in vivo delivery of synthetic and viral vectors"的研究论文。

通过系统研究，研究团队发现，在清除小鼠肠道共生菌后，多种递送载体的肿瘤递送效率均显著提高。这种增强的递送效率可直接转化为肿瘤化疗、溶瘤病毒疗法和蛋白替代疗法等抗肿瘤方法的治疗效果提升。此外，多器官基因递送和体细胞编辑的效率也大大提高，这主要归因于载体的血液循环能力显著改善。

为了揭示其潜在机制，团队开发了基于活体成像的单细胞形态和载体相互作用行为定量分析系统。该系统证实，肝脏Kupffer细胞是肠道细菌调控药物递送的终端靶细胞，而清除肠道细菌可导致其对递送载体的摄取能力显著下降，最大降幅达70%。

2.Science：破解遗传密码“冗余”之谜！新研究发现同义密码子并非“同义”，DHX29是关键解码器

DOI: 10.1126/science.adw0288

人类基因由四个不同核苷酸组成的三字母长串书写而成。这些单位——或称密码子，指定了众多氨基酸中的一种，氨基酸是蛋白质的构件。多个密码子可以编码同一种氨基酸，这似乎表明我们的遗传密码存在某种冗余。

然而，越来越多的证据表明，这些同义密码子并非可以互换：相反，有些密码子赋予信使RNA稳定性，并在细胞中被更有效地翻译，因此比其他密码子更优。富含非最优密码子的mRNA翻译效率低下，随后被降解，但人类细胞如何检测和响应这些劣质密码子，在很大程度上仍是一个谜。

京都大学和日本理化学研究所由Osamu Takeuchi和Takuhiro Ito领导的一个合作研究团队决心解开这个谜团，并进行了多项测试以更好地理解这一过程。这些发现发表在《科学》杂志上。

首先，该团队进行了全基因组CRISPR筛选，以识别调节密码子依赖性基因表达的因子，这使他们鉴定出RNA结合蛋白DHX29是密码子依赖性基因表达的核心调节因子。随后，他们利用RNA测序分析了整体的mRNA表达，观察到该蛋白的缺失会导致富含非最优密码子的mRNA上调。

冷冻电子显微镜帮助该团队可视化DHX29与80S核糖体之间的直接相互作用。然后，通过选择性核糖体分析，他们分析了与DHX29结合的核糖体所读取的密码子，结果揭示DHX29优先与核糖体相互作用，解码非最优密码子。

最后，通过蛋白质组学分析，他们发现DHX29招募GIGYF2•4EHP蛋白复合物，选择性地抑制富含非最优密码子的mRNA。

3.Science：压力如何“点燃”皮肤炎症？科学家首次揭示大脑-神经-免疫细胞通路的“点火”机制

DOI: 10.1126/science.adv5974

湿疹是一种导致皮肤干燥、瘙痒的慢性疾病。它在儿童中很常见，但可发生于任何年龄，通常由环境刺激物、遗传因素或过度活跃的免疫系统引发。而长期以来，人们已知压力会使病情恶化。为了确切发现焦虑情绪如何导致湿疹特征性的剧烈瘙痒和皮肤发红，复旦大学领导的一个研究团队对患者和专门的小鼠模型进行了研究。

首先，他们对51名已被诊断为湿疹的患者进行了一项回顾性分析。他们要求患者填写一份问卷，对其压力水平进行分类，测量病情的强度和范围，并采集血液样本和活检组织以计数不同类型的免疫细胞。他们发现，一个人的压力水平越高，他们体内的嗜酸性粒细胞就越多，湿疹就越严重。

为了确定压力是否是这些发作的原因，研究团队研究了患有湿疹样皮肤的小鼠，并使它们暴露于各种压力情境中。与人类患者一样，小鼠的嗜酸性粒细胞显著增加，皮肤损伤也更严重。

接下来，科学家们通过基因工程培育了嗜酸性粒细胞较少或缺乏特定亚群交感神经细胞的小鼠，这些细胞在压力下被激活。与其他交感神经不同，这些神经直接连接到皮肤。当嗜酸性粒细胞或压力神经缺失时，压力不再加重炎症。这证实了这两者都必须存在，才能发生压力诱发的发作。

利用先进的绘图技术，研究人员发现，这些神经在压力时刻会发出直接信号，将炎症细胞召唤到皮肤表面。具体来说，神经元释放一种名为CCL11的蛋白质，将嗜酸性粒细胞吸引到湿疹发作处的发炎皮肤组织中。

一旦到达那里，神经会释放另一种信号，触发这些细胞释放导致皮肤发红和肿胀的蛋白质。

4.Science：打破恶性循环！肾脏损伤如何“喂养”肠道细菌，使其释放毒素加速肾病恶化

DOI: 10.1126/science.ady5217

加州大学戴维斯分校医学院的研究人员揭示了失衡的肠道微生物组如何加剧某些肠道细菌代谢副产物的产生。这种失衡驱动了一个使小鼠慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）恶化的反馈循环。科学家们确定了一种可能打破这一破坏性循环的在研药物。该研究发表在《科学》杂志上。

研究团队证明，肾功能损伤会增加结肠中的硝酸盐水平。硝酸盐为大肠杆菌（E. coli）产生吲哚提供了助力，吲哚是一种有机化合物，会转化为有害废物——硫酸吲哚酚，从而进一步损害肾脏。阻断肠道中一种单一酶——诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的产生，就能够阻止这一破坏性循环。

"先前的研究已表明，慢性肾病与粪便中肠杆菌科细菌的丰度升高有关。"该研究的第一作者、医学微生物学与免疫学系项目科学家 Jee-Yon Lee 说。

肠杆菌科（Enterobacteriaceae ）是一个庞大的细菌家族，包括无害和致病物种。"这项研究将宿主的硝酸盐确定为一种开关，能将大肠杆菌等常见肠道细菌转化为能够加速慢性肾病的吲哚生产者。"Lee 说。

5.Science：给T细胞装上“鱼钩”！单个氨基酸突变打造“捕获键”，精准强效杀伤前列腺癌

DOI: 10.1126/science.adx3162

加州大学洛杉矶分校和斯坦福医学院的研究人员，与犹他大学和哥伦比亚大学的科学家合作，通过精细调节T细胞与肿瘤细胞的物理相互作用方式，设计了一类新型的、功能更强的T细胞。这类T细胞在杀伤前列腺癌细胞方面更强效、更持久、更精准。

该研究是帕克癌症免疫疗法研究所网络内的合作项目。研究团队没有简单地将T细胞受体（TCR）与癌细胞结合得更紧密，而是引入了一种天然的"捕获键（catch bond）"——一种类似鱼钩的相互作用，当细胞相互拉扯时，这种相互作用会增强。这使得T细胞在攻击时能更有效地抓住癌细胞，帮助它们识别肿瘤，保持更长时间的接触，并产生更强大、更具靶向性的免疫反应，同时不损伤健康组织。

该研究发表在《科学》杂志上，标志着朝着开发更安全、更有效的T细胞疗法治疗前列腺癌迈出了重要一步，并且这种方法有潜力适用于治疗多种其他肿瘤。

"在我们的合作工作中，我们证明，仅仅一个引入这些'鱼钩'的氨基酸改变，就足以将免疫细胞转化为强大的杀伤模式。"该研究的共同资深作者、斯坦福医学院结构生物学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员 K. Christopher Garcia 博士说。

"通过工程化捕获键，我们的目标是克服免疫耐受，使更多患者受益。"共同资深作者 Owen N. Witte 博士说。他拥有加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院微生物学、免疫学和分子遗传学系发育免疫学总统讲席，并且是加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的成员。

6.Science论文破解不育之谜：小胶质细胞和RANK蛋白，或为生殖障碍治疗带来新靶点

DOI: 10.1126/science.aeb6999

青春期的启动信号始于大脑。具体来说，是在下丘脑，那里的特定神经元释放一种激素，激活位于颅底的垂体，然后垂体释放其他激素来启动性腺——卵巢或睾丸的成熟。这种导致生物体具有生育能力的机制就是下丘脑-垂体-性腺轴。

西班牙国家癌症研究中心的一项研究在动物模型中发现，这个激素调节系统中还涉及两个此前未被怀疑的元素：小胶质细胞——神经系统的防御细胞和 RANK 蛋白，这种蛋白有助于骨骼重塑，并且对乳腺功能至关重要。

这项研究发表在《科学》杂志上。由 CNIO 转化与转移小组负责人 Eva González-Suárez 领导，她在 2010 年发现了 RANK 在乳腺癌发展中的关键作用。第一作者是该小组的研究员 Alejandro Collado，他也是共同通讯作者。

下丘脑-垂体-性腺轴调节着许多与生殖相关的过程。其在 hypothalamus 中的主要参与者是促性腺激素释放激素神经元。促性腺激素是控制青春期启动、性腺发育和生育能力的两种激素。此前已知 GnRH 神经元受其他神经元调节，但不知道免疫细胞能影响其功能。

这项新发现的功能属于小胶质细胞，它们是中枢神经系统中负责消除潜在威胁和无用分子的细胞。"发现调节生育能力的细胞不是神经元，而是免疫细胞，这很重要。"González-Suárez 强调道。

研究表明，小胶质细胞调节 GnRH 神经元功能的方式是表达 RANK 蛋白。当 CNIO 小组在动物模型中抑制 RANK 表达时，雄性和雌性的生殖功能都变得异常。

在出生时没有 RANK 的样本中，或者在青春期前的动物中移除 RANK 时，出现了性激素减少和性腺功能丧失，并且这些动物没有经历青春期。当在性成熟样本中消除 RANK 时，它们在一个月内就变得不育。

7.Science：五十年认知被颠覆！致癌“元凶”SRC竟“自曝”于细胞表面，成免疫治疗新靶点

DOI: 10.1126/science.aec1778

五十年来，科学家们一直知道一种臭名昭著的致癌酶，名为 SRC。但他们一直认为它只出现在细胞内部，在那里发送促进肿瘤生长的信号，并躲避免疫系统的监视。但现在，加州大学旧金山分校的研究人员发现，SRC 酶也像一面旗帜一样出现在膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌以及可能许多其他肿瘤细胞的表面。

当癌细胞疯狂分裂时，会产生大量垃圾。在健康细胞中，这些垃圾会被分解。但在肿瘤中，回收系统不堪重负，细胞会将部分垃圾排出。这使得 SRC 被推到细胞表面，在那里，它对于抗体等潜在疗法来说是可见的。

研究人员用携带放射性载荷或召唤免疫细胞的抗体靶向 SRC。这杀死了癌细胞，使小鼠体内的肿瘤缩小。这个新靶点可能适用于多达一半的肿瘤。

"没人想到在外面寻找它。"加州大学旧金山分校药物化学教授、该论文的资深作者 Jim Wells 博士说，该论文发表在《科学》杂志上。"我们的发现使我们能够在这个新的肿瘤靶点上测试经过验证的免疫疗法。"

8.Science：CAR 疗法跨界破局阿尔茨海默病！单次注射 CAR-星形胶质细胞，精准清除淀粉样蛋白斑块

DOI: 10.1126/science.ads3972

现有获批的阿尔茨海默病（AD）单克隆抗体疗法，虽能通过减少大脑 β- 淀粉样蛋白（Aβ）积累延长患者独立生活时间，但需高剂量、频繁输注，且存在淀粉样蛋白相关影像学异常等副作用，依赖 Fc 受体 γ 亚基（FcRγ）信号的局限也限制了疗效。

如今，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究团队在《Science》发表突破性成果，设计出一种全新的细胞免疫疗法——CAR-星形胶质细胞（CAR-A），仅需单次注射，既能在小鼠斑块形成前阻止 Aβ 积累，又能将已形成的斑块减少 50%，为 AD 治疗开辟了无创、长效的新方向。

与癌症 CAR-T 疗法改造 T 细胞不同，CAR-A 疗法的核心是将大脑中最丰富的星形胶质细胞，通过基因工程改造为精准靶向 Aβ 的 “超级清洁工”。星形胶质细胞原本就承担着维持大脑微环境稳定的职责，研究团队通过无致病性的腺相关病毒（AAV-PHP.eB），将融合了抗 Aβ 单链可变片段（scFv）与吞噬受体胞内域的嵌合抗原受体（CAR）基因，特异性递送到小鼠星形胶质细胞中。这种 CAR 完全不依赖 FcRγ 信号，避免了传统抗体疗法的信号局限，其设计极具巧思：研究团队筛选出四种有效构造，最终聚焦两种——Cre-Megf10（将克瑞珠单抗 scFv 与 MEGF10 吞噬域融合）和 Adu-Dectin1（将阿杜卡单抗 scFv 与 Dectin1 吞噬域融合），前者可识别可溶性 Aβ 单体与寡聚体，后者更偏好 Aβ 寡聚体，能覆盖不同阶段的 Aβ 病理。

在经典的 5xFAD AD 小鼠模型中，CAR-A 疗法展现出显著的预防与治疗双重效果。对 2.5 月龄（斑块形成前）的年轻小鼠单次静脉注射后，2.5 个月内成功阻断了 Aβ 斑块形成，且减轻了斑块相关的神经突变性营养不良，同时保护了突触完整性。对 6 月龄（斑块已大量形成）的老年小鼠治疗后，3 个月内大脑皮层和海马体的 Aβ 斑块总面积减少约 50%，不溶性 Aβ42 水平显著下降，神经突损伤也明显减轻。

更关键的是，CAR-A 的疗效具有持久性，AAV 载体介导的 CAR 基因在星形胶质细胞中稳定表达至少 3 个月，且星形胶质细胞会主动聚集在 Aβ 斑块周围发挥清除作用，无需重复给药。

9.Science：单针saRNA有助于心脏病发作后的愈合

DOI: 10.1126/science.adu9394

对于经历过心脏病发作的幸存者来说，一剂手臂注射就能帮助心脏愈合数周的想法，可能显得有些牵强。但多亏了一个包括德州农工大学教授在内的研究团队，这恰恰可能成为现实。这种简单的注射剂有朝一日可能帮助人们更安全、更完全地从心脏病发作中恢复。

这种方法采用了一种注射到骨骼肌中的方式，促使身体释放一种保护心脏并支持愈合的天然激素。一项关于他们工作的研究发表在《科学》杂志上，结果显示，单次剂量就能产生持续数周的有益心脏的激素。

"这是关于帮助心脏利用其自身的愈合机制。"德州农工大学药学院的助理教授、该研究的合著者Ke Huang博士说。"我们试图为患者提供一种与身体协同而非对抗的治疗方法。而单次注射可能提供数周支持的想法，非常令人兴奋。"

当某人心脏病发作时，心脏会受伤并承受压力。身体的自然反应之一是释放一种称为心房利钠肽（atrial natriuretic peptide, ANP）的激素，这有助于减轻心脏的压力，并可以限制长期损伤。但身体只产生少量，不足以在恢复中产生重大影响。

这种新型注射剂向身体提供临时指令，类似于某些现代疫苗中使用的技术，告诉肌肉细胞在短时间内产生额外的ANP。然后，这种激素通过血流到达心脏，在那里它可以帮助减轻压力并支持修复。

"这本质上是对心脏自身防御系统的增强。"Huang说。"身体已经将ANP作为一种保护工具。我们只是在帮助它在关键的愈合窗口期产生足够起作用的量。"

10.Science：透视生命蓝图！新技术weMERFISH实现胚胎发育“全基因+全细胞”4D动态成像

DOI: 10.1126/science.adt3439

一个微小的细胞团是如何发育成具有头、躯干和尾巴的胚胎的？数千个基因又是如何协调这一发育过程的？一种新的成像方法使得在整个斑马鱼胚胎中同时可视化数千个基因的活动成为可能。利用这项技术，瑞士巴塞尔大学的一个研究团队创建了一个图谱，描绘了将细胞团转变为胚胎所涉及的所有基因和细胞。这项工作发表在《科学》杂志上。

在受精卵发育成胚胎的过程中，基因和细胞之间的相互作用高度复杂。以前的方法只能在二维切片中捕捉基因活动，使得无法可视化整个胚胎，并且提供的空间细节有限，常常错过亚细胞模式。

这项新方法现在使巴塞尔大学生物中心的 Alex Schier 教授的研究团队能够可视化整个胚胎中数千个基因的活动，并将其与细胞成熟和运动联系起来。其结果是提供了一个早期发育的综合图谱，以及对基因和细胞如何塑造生长中胚胎的新见解。

"一个核心问题是：数千个基因如何在胚胎中协同工作，以及它们的活动如何与细胞运动相关联？"第一作者 Yinan Wan 博士说。为了回答这个问题，团队开发了一种名为 weMERFISH 的新成像技术。它能够以亚细胞分辨率直接测量整个组织中近 500 个基因的活动。

通过这些测量，研究人员创建了一个早期胚胎发育的图谱。"通过将先前的单细胞数据与我们的基因活动测量相结合，我们能够计算出数千个基因以及大约 30 万个潜在调控区域的空间模式。"Wan 说。（生物谷Bioon.com）