后颅窝型 A(PFA)型室管膜瘤是一种罕见的婴幼儿脑瘤，其已知的体细胞突变较少，被认为是由表观遗传机制驱动的。PFA室管膜瘤在男性儿童中的发病率明显高于女性儿童，且预后更差。目前尚不清楚这些性别差异背后的机制。
2026年3月25日，得克萨斯儿童医院张娇等在Nature在线发表题为Androgen activity in the male embryonic hindbrain drives lethal PFA ependymoma的研究论文，该研究表明，PFA室管膜瘤的细胞层次结构在男性个体中不如在女性个体中分化程度高。
在正常发育的小鼠后脑中，雄性神经发生祖细胞的分化程度低于匹配的雌性同胞对照组。为了进一步解析染色体与性腺因素在雄性后脑中的作用差异，该研究使用了四核心（four-core genotype）基因型小鼠模型，该模型显示雄激素信号而非性染色体延长了雄性小鼠后脑的分化过程。
雄激素补充可促进PFA室管膜瘤的生长，但不会促进其他脑肿瘤的生长。相反，雄激素阻断会降低PFA室管膜瘤的干细胞样潜能和增殖能力。
总之，该研究发现在正常发育的后脑以及 PFA 脑膜瘤中，雄激素信号传导足以促进肿瘤生长并延缓其分化。抗雄激素疗法为治疗这种目前无法治愈的儿童癌症提供了一条潜在的临床途径。
室管膜瘤（Ependymomas）是发生在中枢神经系统（CNS）各部位的恶性脑肿瘤。通常通过组织学诊断，目前它们已被分为至少十种在临床表现和分子特征上均不同的亚型。其中最常见的类型是后脑衍生的后颅窝 A 型室管膜瘤，发病中位年龄约为 3 岁，没有有效的化疗手段，预后最差，五年无进展生存率（PFS）约为 50%。
与大多数致命性癌症不同，PFA 室管膜瘤（PFA-EPNs）缺乏明确的遗传驱动因素，这阻碍了机制研究和治疗方法的开发。大多数病例没有已知的体细胞单核苷酸变异或拷贝数变异，1q 扩增是最常见的体细胞改变。少数病例表现出EZHIP错义突变或在弥漫性中线胶质瘤中也可见的组蛋白 H3.3 H3K27M 突变。
PFA-EPNs 表现出 CpG 高甲基化和低水平的 H3K27me3，这是由 EZH2 和 PRC2 抑制剂 EZHIP 的表达以及一种不寻常的代谢表型（伴有强制性缺氧）所介导的。由于 PFA-EPN 出现在婴幼儿身上，因此推测其起源于仅存在于子宫内的细胞类型——这一观点得到了证实，因为在 PFA 肿瘤中发现了早期胚胎细胞类型，如神经胶质生成祖细胞（GPs）和顶板样干细胞（roof-plate-like stem cells，RPSCs）。
PFA-EPN 可能是在胚胎细胞停止分化时形成的，但除了与 PRC2 和低氧有关的联系外，阻止成熟和驱动转化的机制仍不清楚。
文章模式图（图源自Nature）
多项临床试验表明，患有 PFA-EPN 的儿童更倾向于为男性，而且男性个体的存活率明显低于女性个体。尽管其具体原因尚不明确，但对同年龄段健康儿童的研究显示，女性个体的脑干神经元转录组似乎比男性个体的更为成熟。男性的脑干比女性的大约要多 10%，而且脑干的体积在男孩中达到峰值的时间明显晚于女孩（分别为 15.6 岁和 11.8 岁）。
性别差异在肿瘤发生过程中起着至关重要的作用这一点已为人所熟知。该研究结果表明，胚胎后脑中与雄性激素相关的发育程序解释了发病率和预后中的性别差异，并突显了雄性激素信号传导机制作为治疗干预的潜在靶点。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10264-6