对于胃癌患者或家属来说，“转移”和“耐药”是两个最不愿听到的词。肿瘤细胞之所以难缠，很大程度上归功于它的两种“超能力”：一是通过上皮间质转化获得迁徙能力，二是通过抵抗铁死亡逃避免疫攻击。如果能同时切断这两条路，或许就能让胃癌失去“作恶”的资本。

近日，山东大学齐鲁医院的研究团队在Int J Biol Macromol上发表了一项研究，他们借助生物信息学筛选出能够同时作用于这两条通路的药物伏立诺他，并用DNA纳米技术为其打造了一辆“智能靶向车”，实现了对胃癌的精准打击。

双管齐下：伏立诺他同时调控铁死亡与EMT

研究团队首先通过生物信息学分析，筛选出与胃癌预后密切相关的铁死亡和EMT关键基因，并锁定组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他作为候选药物。进一步的转录组数据分析显示，伏立诺他处理后的胃癌细胞中，铁死亡通路被显著激活。

在细胞实验中，伏立诺他以剂量依赖性方式抑制胃癌细胞系HGC-27和MKN-45的增殖与迁移。随着药物浓度升高，细胞内活性氧和脂质过氧化物水平明显上升，丙二醛含量亦显著增加，证实铁死亡被激活。使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可部分逆转伏立诺他的细胞毒性。与此同时，伏立诺他处理降低了N钙黏蛋白、MMP9和波形蛋白等EMT标志物的表达，表明其抑制了EMT进程。

机制研究发现，伏立诺他通过抑制HDAC活性，增强p53蛋白的乙酰化水平，进而抑制其泛素化降解，延长p53半衰期。p53的积累一方面通过下调SLC7A11/GPX4轴促进铁死亡，另一方面通过下调N钙黏蛋白、波形蛋白和MMP9抑制EMT。此外，伏立诺他还以p53非依赖的方式抑制PI3K/AKT/mTOR通路，进一步增强抗肿瘤效果。

巧借载体：DNA四面体实现精准投送

伏立诺他虽然在实验室中表现亮眼，但其水溶性差、靶向性不足的问题限制了临床转化。为此，研究团队设计了一种基于DNA四面体的纳米递送系统。他们将AS1411适配体连接至DNA四面体表面，形成靶向复合物TA，并负载伏立诺他获得最终治疗复合物TAV。

AS1411适配体可特异性识别肿瘤细胞表面高表达的核仁素，实现主动靶向。PAGE电泳、紫外吸收光谱、动态光散射及原子力显微镜结果确认了TAV的成功合成，其水合粒径约为32.77纳米，药物负载效率约为30%。

图1. TAV的合成与表征

细胞摄取实验显示，MKN-45和HGC-27细胞对TAV的摄取量显著高于正常胃上皮细胞GES-1，胃癌类器官也表现出更高的摄取效率。活体成像结果显示，TAV在肿瘤部位的富集程度明显高于游离药物，证实了其体内靶向能力。

效果验证：从细胞到动物模型的全面优势

在体外疗效评估中，TAV处理组的胃癌细胞增殖和迁移抑制最为显著，脂质过氧化水平、MDA含量和凋亡率均高于游离伏立诺他组。Western Blot结果显示，TAV处理后p53蛋白水平升高，乙酰化增强、泛素化减少，SLC7A11、GPX4、N钙黏蛋白、波形蛋白和MMP9表达下调，Bcl-2亦被抑制。

图2. TAV抑制胃癌细胞增殖与迁移，促进凋亡与铁死亡

在胃癌患者来源的类器官模型中，TAV处理导致类器官结构严重破坏，直径显著减小，脂质过氧化水平明显升高。裸鼠皮下移植瘤模型中，TAV组肿瘤体积和重量最小，且对各主要脏器未见明显毒性，血清ALT/AST水平及体重变化无显著差异，初步证实了其体内安全性。

图3. TAV在胃癌患者类器官及动物模型中的治疗效果

结语

这项研究通过生物信息学筛选发现伏立诺他可同时靶向铁死亡和EMT两条通路，并揭示其通过稳定p53蛋白及抑制PI3K/AKT/mTOR通路发挥双重抗肿瘤作用的机制。针对伏立诺他的临床递送瓶颈，研究者构建了AS1411适配体功能化的DNA四面体纳米载体，成功实现药物的靶向递送与增效。该策略在细胞、类器官及动物模型中均表现出优于游离药物的治疗效果，为胃癌的精准联合治疗提供了新的技术平台。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang T, Zang Y, Wei Q, Zeng R, Lu J, Wang Q. AS1411-aptamer-functionalized DNA tetrahedron for targeted delivery of vorinostat to suppress gastric cancer progression via ferroptosis induction and epithelial-mesenchymal transition inhibition. Int J Biol Macromol. 2026 Mar 10;354:151362. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2026.151362.