免疫检查点抑制剂已经改变了许多癌症的治疗格局，但仍有相当一部分患者响应不佳。以PD-1/PD-L1抑制剂为例，在多种实体瘤中客观缓解率往往只有20%到40%。为什么有些肿瘤对免疫治疗“油盐不进”？答案可能不在T细胞本身，而在于一个更上游的“哨兵”——树突状细胞。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Mitochondrial metabolism and signaling direct dendritic cell function in antitumor immunity”的研究报告中，来自圣犹达儿童研究医院等机构的科学家们通过研究发现，肿瘤微环境会悄悄掐断树突状细胞的“电源线”，让这些本该唤醒杀伤性T细胞的哨兵陷入瘫痪，而通过修复它们的线粒体能量代谢，就能让免疫系统重新“看清”敌人。

树突状细胞中的1型常规树突状细胞（cDC1）是启动抗肿瘤免疫的关键角色。它们负责捕获肿瘤抗原，并激活CD8⁺ T细胞去消灭癌细胞。然而在营养匮乏、充满代谢废物的肿瘤微环境中，cDC1逐渐失去了线粒体功能—它们的“能量工厂”开始罢工。研究人员发现，随着肿瘤进展，瘤内cDC1的线粒体膜电位和体积下降，一条名为OPA1-NRF1的信号通路被显著抑制。OPA1是一种调控线粒体融合和能量代谢的关键蛋白，它通过促进核呼吸因子1（NRF1）的表达和维持电子传递链完整性，来保障细胞的生物能供给和NAD⁺/NADH平衡。当这条通路被肿瘤掐断，cDC1的抗原提呈能力和T细胞激活功能便随之崩溃。

线粒体代谢和信号会调节cDC1的抗肿瘤反应

研究人员在荷瘤小鼠模型中尝试了一种直接而巧妙的策略：将体外培养好的、线粒体活性高度极化的cDC1直接注射到肿瘤内部。结果显示，这种“外部援军”恢复了免疫原性活性，控制了肿瘤生长。更令人振奋的是，当这一疗法与免疫检查点阻断（如抗PD-1抗体）联合使用时，协同效应显著：联合治疗组的肿瘤生长被大幅抑制，小鼠生存期远超任一单一疗法。而且，接受联合治疗的小鼠在数月后再次接触同种肿瘤时，依然能成功抵抗，说明它们建立了持久的长效免疫记忆。

在机制上，研究人员通过代谢通路分析，确认了肿瘤微环境通过下调OPA1和NRF1的表达，重编程了cDC1的线粒体代谢。这种重编程相当于给cDC1发送了一个“能量危机”的假警报，导致细胞关闭包括免疫激活在内的一系列非必需功能；而补充高线粒体活性的cDC1，或者从分子层面恢复OPA1-NRF1信号，就能够逆转这一过程。

这项研究将肿瘤免疫逃逸的焦点从T细胞前移到了树突状细胞，并且提供了一个可操作的治疗策略，不是系统性激活所有免疫细胞，而是精准增强cDC1的代谢适应性。研究者指出，肿瘤微环境像个“抠门的房东”，把cDC1的供电掐了，而他们做的就是直接给哨兵送上一个“充电宝”。如今，研究人员现在看清楚了肿瘤是如何一步步重编程树突状细胞线粒体的，这为反向操作打开了大门。

当然，研究并未声称已经解决了所有免疫治疗耐药问题。目前的数据来自临床前小鼠模型，将高线粒体活性的cDC1直接瘤内注射在人体中是否可行、是否会引起过度炎症，都需要后续临床试验验证。但这项研究提供了一个清晰的原理验证：线粒体代谢是cDC1抗肿瘤功能的“开关”，而OPA1-NRF1信号轴则是这个开关的核心控制器。

对于依赖免疫治疗的患者和医生来说，这项研究最直接的启发是：有时候问题不在前线士兵（T细胞），而在后方传令兵（树突状细胞），与其不停地给T细胞“打鸡血”，不如先确保哨兵能正常发出警报，而修复哨兵的“电池”——线粒体，或许就是下一代免疫治疗的新方向。相关研究结果强化了树突状细胞在癌症免疫中的核心地位，并为设计更聪明的免疫疗法提供了原理证明。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

ZHIYUAN YOU,JIYEON KIM,CHUANSHENG GUO, et al. Mitochondrial metabolism and signaling direct dendritic cell function in antitumor immunity, Science (2026). DOI:10.1126/science.adv6582.