小细胞肺癌（SCLC）是一种极具侵袭性的神经内分泌癌，约占所有肺癌病例的 15%，其中约三分之二的患者患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。与非小细胞肺癌（NSCLC）不同，后者在靶向治疗和免疫治疗方面已取得显著进展，而小细胞肺癌的治疗在过去几十年中却基本未发生改变。

以铂类药物（顺铂或卡铂）为基础的化疗联合依托泊苷仍是小细胞肺癌的标准治疗方法。尽管这种疗法在诱导初始缓解方面效果显著，但复发几乎是不可避免的，且复发后的疾病通常对后续治疗具有耐药性，导致 5 年生存率仅为约 7%。

对小细胞肺癌的基因组分析揭示了肿瘤抑制基因肿瘤蛋白 p53（TP53）和视网膜母细胞瘤 1（RB1）的频繁缺失，但可采取的基因变异仍难以确定。近期研究基于转录因子表达模式确定了小细胞肺癌的不同生物学亚型，但目前针对所有亚型的临床治疗方法仍保持一致。

尽管免疫疗法在治疗多种癌症方面已展现出一定的成效，但其在小细胞肺癌（SCLC）治疗中的效果仍较为有限。免疫检查点抑制剂（ICIs）与化疗的联合疗法仅略微改善了ES-SCLC患者的生存状况，其中位总生存期（OS）为 12 至 15 个月，无进展生存期（PFS）则不足 6 个月。全球每年约有 25 万例新的小细胞肺癌病例被确诊，约有 20 万人因此死亡，因此迫切需要更有效的疗法来改善患者的治疗效果和生活质量。

2026年4月8日，中国科学院合肥物质科学研究院刘青松等团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为BMX inhibition overcomes small cell lung cancer chemoresistance by stabilizing E2F1 via ERK1/2-Cyclin D1/CDK4/6 axis的研究论文。

该研究发现，BMX（X 染色体上的骨髓酪氨酸激酶）-E2F1（E2F 转录因子 1）轴是 SCLC 中化疗耐药性的关键调节因子。在 SCLC 组织和细胞中，磷酸化的 BMX（Tyr566）和 E2F1 的同步上调现象被观察到。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

从机制上讲，BMX通过 ERK1/2（细胞外信号调节激酶 1/2）-Cyclin D1/CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6）信号轴稳定了 E2F1，使其在 Ser332/337 位点发生磷酸化，并通过泛素-蛋白酶体途径抑制其降解。

抑制或敲低 BMX 可降低 E2F1 的稳定性，促进其降解，从而逆转化疗耐药性。敲低 E2F1 可降低与细胞周期调控、迁移、侵袭和 DNA 修复相关的基因的表达，进一步使化疗耐药的 SCLC 细胞对顺铂更加敏感。该研究还发现了一种有效的、选择性的 BMX 抑制剂 IHMT-15137。

利用小细胞肺癌患者来源的细胞（PDCs）/患者来源的类器官（PDOs）以及耐药细胞系进行的体外研究显示，IHMT-15137 与顺铂联合使用能够协同诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和 DNA 损伤，同时抑制细胞迁移和侵袭。体内异种移植模型表明，这种组合疗法显著抑制了肿瘤生长，且未造成明显的毒性反应。总之，该研究揭示了小细胞肺癌耐药的分子机制，并提出了针对 BMX-E2F1 轴的潜在治疗策略，以克服这一挑战。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02644-1