铂类药物仍然是治疗实体瘤的主要药物，但全身毒性和免疫治疗组合中难以找到的剂量限制了它们的使用。
2026年4月2日，南京大学郭子建、李劼共同通讯在National Science Review（IF=17.1）在线发表题为Uncoupling tumor immunogenicity from cell death with platinum(IV)-antibody conjugates的研究论文。
该研究提出了一种以铂为基础的抗体-药物偶联合物(Pt-ADC)策略。Pt-ADC结合了抗体的肿瘤靶向特异性和铂前药的免疫调节特性，能够局部释放铂并有效激活免疫途径，同时显著降低全身毒性。
长期以来，以铂类为基础的化疗一直被用作各种实体肿瘤的一线治疗，通过DNA损伤和凋亡诱导实现强大的细胞毒性作用。然而，它们缺乏肿瘤特异性，需要高全身剂量，导致大量毒性，包括免疫抑制和神经毒性，这限制了它们与免疫疗法的进一步整合。因此，在维持疗效的同时降低铂类药物的全身负担已成为一项迫切的临床需求。
除了直接的细胞毒性，铂类药物还会引发免疫原性细胞死亡(ICD)，这是细胞毒性损伤的后果，暴露/释放损伤相关的分子模式(DAMPs)，如表面钙网蛋白、细胞外三磷酸腺苷(ATP)和高迁移率族蛋白1(HMGB1)，并诱导I型干扰素(IFN)和炎性细胞因子，从而募集和激活树突状细胞。
这些压力驱动的促炎信号增加了抗原呈递(特别是MHC-I上调)并增强了T细胞识别，为PD-1/PD-L1阻断的协同作用提供了机制基础。铂诱导的DNA损伤也可能使肿瘤抗原性多样化(环境依赖性)，进一步使肿瘤对免疫攻击敏感。然而，由于ICD和免疫激活源于受控细胞损伤，剂量和方案至关重要:过度暴露会抑制效应免疫或使髓细胞偏向耐受原性方案，减弱ICI的益处。
Pt-ADC的合成（图源自National Science Review）
临床上，剂量优化正在积极研究中，例如，贝叶斯自适应随机二期试验表明，节拍(低剂量，高频率)化疗加抗PD-1 (αPD-1)在HER2阴性转移性乳腺癌中是可行和有效的；与此同时，含有αPD-1的含铂骨架正在被完善，包括在新辅助治疗三阴性乳腺癌（TNBC）中的每周低AUC卡铂和camrelizumab以及在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的顺铂/5-FU加αPD-1。
因此，在以铂为基础的联合治疗开发中，实现精确的剂量调节以维持强大的免疫激活，同时最小化全身毒性仍然是一个关键的挑战。
该研究设计了铂(IV)-抗体偶联物(Pt-ADC),将“金属免疫效应”限制在肿瘤内，同时减少肿瘤外暴露。位点特异性糖基因工程将氧化还原响应性Pt(IV)前药安装在确定的药物与抗体比率上，产生同质的偶联物。机制分析显示顺铂来源的有效载荷在肿瘤环境中经历了有效的还原活化，而奥沙利铂来源的无效；肉桂酸酯加帽变异体优化了血清稳定性、肿瘤内释放和免疫刺激信号。
在同系模型中，Pt-ADC递送低剂量肉桂酸酯封端的Pt以上调肿瘤细胞上的主要组织相容性复合体I类(MHC-I ),扩展肿瘤反应性T细胞受体(TCR)克隆型，并与PD-1阻断协同抑制肿瘤生长，同时具有最小的全身毒性。这些发现将Pt-ADCs定位为一种解毒的免疫原性形式，它将免疫原性引发与高剂量细胞毒性分开，并提供了一种在化学-免疫治疗组合中合理给药的易处理途径。
参考消息：https://doi.org/10.1093/nsr/nwag202