肝脏是脂质代谢的核心器官。脂质稳态的破坏会导致肝细胞中脂质积累，这是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的一个特征。机械力和机械敏感蛋白被发现在能量代谢中起着关键作用。然而，它们在肝脂代谢中的作用仍不明确。
2026年4月3日，中山大学张琪、Chen Hui、暨南大学许戈阳、香港中文大学郭景慧共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Hepatocyte PIEZO1 Negatively Regulates Lipogenesis and Ameliorates MASLD by Sensing Membrane Tension and Activating AMPK的研究论文。本研究发现，机械敏感性离子通道PIEZO1在肝细胞中表达，且在MASLD患者肝脏及高脂饮食（HFD）诱导的MASLD小鼠模型肝脏中表达下调。
高脂饮食条件下，肝细胞特异性敲除Piezo1的小鼠肝脏甘油三酯蓄积更为严重，从头脂合成相关基因表达上调，同时肝脏中AMPK与RAPTOR的磷酸化水平降低。与之相反，注射PIEZO1激动剂Yoda1可缓解高脂喂养C57BL/6小鼠肝脏甘油三酯蓄积，下调脂合成基因表达，并增强AMPK与RAPTOR的磷酸化。
在HepG2细胞中敲低PIEZO1会导致脂合成基因上调，并损伤AMPK–RAPTOR通路；而Yoda1处理或低渗刺激则产生相反效应。AMPK激动剂可逆转PIEZO1敲低带来的效应，而CaMKK2/AMPK抑制剂则可阻断Yoda1的作用。上述结果表明，PIEZO1能够感知膜张力变化并激活AMPK，进而抑制脂质合成、维持脂质稳态。
代谢相关脂肪性肝病（MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。这是一种异质性疾病，病理谱涵盖单纯性肝脏脂肪变性，直至伴随炎症、肝损伤及纤维化的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。MASLD也是终末期肝病和原发性肝癌的常见病因。
肝脏在脂质代谢中起着关键作用。肝细胞占肝脏质量的80%，其脂肪酸主要来源于从头脂合成（DNL）与血液摄取。肝细胞可通过氧化分解脂肪酸生成乙酰辅酶A 和ATP，或将其转化为甘油三酯（TG），以极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒形式释放入血。生理状态下，脂肪酸的摄取与利用保持平衡，肝细胞内甘油三酯储存量极低。而当该平衡被打破时，甘油三酯会以脂滴形式在肝细胞内蓄积，成为脂肪变性肝脏的典型特征。
为维持能量稳态，肝脏通过多种机制调控脂质代谢，确保脂质摄取与清除的平衡。肝细胞可感知葡萄糖、氨基酸、脂质等营养物质的化学信号，并通过AMPK、mTOR及PPARs 通路将信号转化，进而调控从头脂合成（DNL）与脂肪酸氧化（FAO）。其中，AMPK是细胞能量的核心感受器，也是脂质与糖代谢的调控枢纽，在机体能量稳态维持中居于关键地位。AMPK激活可抑制从头脂合成并促进脂肪酸氧化，从而维持脂质稳态。
近年来，越来越多证据表明机械力与机械信号转导参与能量代谢调控。细胞可感知来自微环境的机械力或细胞自身产生的机械力，进而调控细胞代谢。PIEZO1是一种可感知多种机械力的机械敏感性阳离子通道。当PIEZO1 - 膜系统受到机械力作用时，通道构象由弯曲变为伸展，通道随之开放。
通道开放后可介导 Ca²⁺内流，并通过激活Ca²⁺相关信号通路参与多种生物学过程。近期研究发现，PIEZO1可通过机械信号转导调控能量代谢：胰腺β 细胞中的PIEZO1 可感知细胞肿胀，进而促进胰岛素分泌。
肠道上皮细胞、肠道 L 细胞及胃X/A 样细胞中的PIEZO1 可感知进食后的机械牵拉，进而调控营养吸收、GLP-1 生成及饥饿素分泌，影响餐后血糖水平与食欲。在脂肪细胞中，Wang等发现，脂肪细胞成熟过程中膜张力升高可激活PIEZO1，诱导脂肪前体细胞分化并促进脂肪生成。
MASLD 发生时，肝细胞同样出现脂滴蓄积与细胞体积增大，与脂肪细胞分化过程相似。然而，肝细胞是否同样受到机械力作用，以及机械信号转导是否参与肝脏脂质代谢，目前仍不明确。
CaMKK2/AMPK介导PIEZO1对DNL的调控作用（摘自Advanced Science）
已有研究证实，AMPK可被钙/钙调素依赖性蛋白激酶激酶2（CaMKK2）激活，从而与Ca²⁺信号建立关联。CaMKK2-AMPK通路在肝脏脂质代谢中发挥保护性作用：该通路介导半胱氨酸双加氧酶1（Cdo1）的功能，促进肝细胞脂肪酸氧化与线粒体生物合成，介导运动对MASLD的保护效应。
基于上述发现，提出假说：PIEZO1可能通过Ca²⁺-CaMKK2-AMPK通路调控肝脏脂质代谢。本研究发现，肝细胞内脂质蓄积可导致膜张力升高；而PIEZO1能够感知该张力变化并激活CaMKK2-AMPK-RAPTOR信号通路，进而抑制从头脂合成，缓解MASLD进展。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202515847