借助人工智能（AI），研究人员现在可以从氨基酸序列直接预测蛋白质的三维结构。但哥伦比亚大学生物物理学家Hashim Al-Hashimi表示，生物学家真正想要预测的是RNA和DNA编码分子在其天然细胞环境中的行为。

“有时人们忘记了解析结构的目的是理解功能，”Roy and Diana Vagelos生物化学与分子生物物理学教授Al-Hashimi说。“我们真正想要预测的是活性——一个分子在细胞内执行其生物学任务的效率。今天的AI模型无法做到这一点。”

来自Al-Hashimi实验室的新研究，发表在《Cell》上，现在表明，至少对于一类分子——细胞内调节基因活性的小RNA群体，可以从生物物理原理出发进行这样的预测。

预测RNA活性的能力可能开启新类型的药物，解决当前围绕遗传疾病的谜团，并改进细胞的计算机建模。

预测依赖于集合（ensembles）

新研究发现，预测RNA活性的一个关键步骤是理解序列如何改变一个RNA可以采纳的结构集合，即一系列结构。

大多数RNA分子以高度柔性著称：“它们无法保持静止。每个RNA可以呈现不同的形状，在一段时间内采样多种结构，”Al-Hashimi说。

其中一些结构比其他结构更稳定，并在这个结构集合中占主导。另一些则是昙花一现——仅持续皮秒——但可能是生物学活性最高的。因此，从序列预测RNA的细胞活性必须将RNA的整体考虑在内。

来自生物物理的准确性，而非AI

为了开发一个预测模型，Al-Hashimi实验室首先通过实验确定了HIV RNA——TAR的结构集合，以及TAR在其27个核苷酸中大多数位置上带有单点突变的结构集合。他们还测量了这27种不同TAR的活性。（TAR结合一种HIV蛋白以在被感染细胞内启动病毒复制。）

团队发现，RNA的活性可以使用通常用于预测RNA二级结构的现有生物物理模型从其序列中预测出来。利用这些方法，团队直接从序列计算了数千种不同TAR序列的生物学活性。总之，他们的结果通过“结构集合保守性（ensemble conservation）”这一新概念揭示了为什么TAR的几个残基是高度保守的。

“TAR中的大多数突变被拒绝，因为它们通过改变其结构集合——而非其与其他分子的接触——而剧烈改变了其活性，”Al-Hashimi说。“这向我们表明，分子也必须进化其序列，以确保它们在不同构象状态之间拥有正确的平衡。”

Al-Hashimi说，同样的预测模型也适用于另一种称为RRE的HIV RNA，并且应该适用于来自任何生物体的类似RNA。团队的下一个目标是优化这些模型以用于更大、更复杂的RNA，并使它们在预测细胞内活性时更加准确。

新药物与新理解

许多疾病由像TAR这样能呈现不同构象的RNA调控。“有很多遗传疾病的例子与非编码RNA（如TAR）中的单核苷酸多态性相关，”Al-Hashimi说。“现在，有了预测某些突变如何改变结构集合而其他突变不会的能力，我们可以开始建立这些遗传疾病背后机制的模型。”

这些模型也可能加速新类型药物的开发，这些药物通过改变RNA结构集合来改变细胞内的活性，或干扰结构集合中最活跃的成员。

“目前药物开发主要基于锁钥机制，”Hashimi说。“如果我们考虑结构集合，我们就有真正的机会扩展我们的能力，并可能创造出更强大的药物，”Al-Hashimi说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ainan Geng et al, Thermodynamic Prediction of RNA Cellular Activity from Sequence via Conformational Ensembles, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.021.