提起痴呆症，人们往往联想到记忆力衰退的老年人，然而，一组被称为“儿童痴呆症”的罕见遗传病同样会剥夺孩子的认知能力、行动能力和语言能力，最终导致早夭。这类疾病并非单一病种，而是涵盖约70余种神经退行性疾病的统称，其中较为常见的一类叫做粘多糖贮积症Ⅲ型，又称圣菲利波综合征。该病的全球发病率约为每10万新生儿中1至2例，虽属罕见病，但其对患儿家庭造成的打击极为沉重。以最严重的圣菲利波综合征A型为例，患儿通常在学龄前出现发育倒退、行为紊乱、癫痫发作，多数在15至20岁前离世。遗憾的是，目前尚无能够改变疾病进程的有效疗法。

近年来，基因治疗和酶替代疗法在部分幼儿中展现出希望，但这些方案依赖早期诊断、成本高昂且覆盖面有限。因此，寻找能够缓解症状、延缓病程的替代治疗策略仍是迫切需求；而这一切的前提，是搞清楚患儿的神经元到底出了什么问题。

用人脑细胞“重演”疾病过程

日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Modelling synaptic dysfunction in childhood dementia using human iPSC-derived cortical networks”的研究报告中，来自澳大利亚的科学家们想通过研究，利用患儿自身的细胞在培养皿中构建人类大脑皮层网络模型，从而探究圣菲利波综合征A型中突触功能障碍的具体机制。

研究的实验材料来自5名圣菲利波综合征A型患儿（4至11岁）和5名年龄性别匹配的健康对照者的皮肤成纤维细胞。研究人员采用仙台病毒非整合型重编程技术，将这些成纤维细胞诱导为诱导多能干细胞，再通过定向分化将其诱导为皮层神经元和星形胶质细胞，并在体外培养长达120天，使其形成功能性神经网络。为了模拟不同患者之间的个体差异并提高实验可重复性，团队还建立了一种“游乐园”培养模型—将来自多个健康供体或患儿的神经元在分化14天后混合培养，此时大多数细胞已退出增殖状态，避免了增殖速度差异对结果的影响。

整个研究共分析了997个神经元的膜片钳记录、5168个微电极阵列通道的放电活动以及超过250万个神经元的成像数据。如此庞大的数据量为结论的可靠性提供了坚实基础。文章中，研究人员首先确认诱导多能干细胞和神经前体细胞在两组之间质量相当，排除因细胞质量差异导致的结果偏倚；随后，在30至120天的不同时间点，分别通过免疫荧光染色观察兴奋性和抑制性突触的密度，通过全细胞膜片钳记录单个神经元的兴奋性突触后电流和抑制性突触后电流，通过微电极阵列记录整个神经网络的自发电活动，最后通过单核RNA测序分析基因表达谱的变化。

研究人员发现，圣菲利波综合征A型神经元的动作电位发放能力和形态学特征与健康对照并无显著差异；也就是说，神经元“能不能放电”这个基本功能似乎是完好的。他们表示，问题出在突触水平的兴奋与抑制平衡上，在培养30天后，圣菲利波综合征A型培养物中兴奋性突触（由PSD95标记）的密度显著高于健康对照，而抑制性突触（由桥尾蛋白标记）的密度反而较低。到了90至120天，圣菲利波综合征A型神经元的兴奋性突触后电流频率和幅度均显著高于健康对照，而抑制性突触后电流则无明显变化，导致兴奋/抑制比显著升高，神经网络呈现过度兴奋状态。

单核RNA测序显示，圣菲利波综合征A型兴奋性神经元中与谷氨酸能突触结构和功能相关的基因（如NLGN1、SHANK2、DISC1、CDKL5）表达上调，而抑制性突触相关基因未见明显改变，这与电生理表型高度吻合。当研究人员通过撤除营养因子和抗氧化剂模拟细胞应激时，圣菲利波综合征A型神经元中兴奋性突触的异常增多被进一步放大，而健康对照细胞则不受影响，提示病患神经元对环境应激更为敏感。

利用MPS IIIA患者来源的iPSC神经元培养物模拟突触回路以用于临床前药物筛选

过度兴奋的突触—儿童痴呆症的新靶点？

这项研究首次在人类细胞模型中证实，圣菲利波综合征A型的主要病理改变并非神经元无法放电，而是突触水平的兴奋性过度驱动。患儿的大脑皮层网络像是被人为调高了“音量”，兴奋信号过强而抑制信号相对不足，这种失衡可能随着时间的推移逐渐加重，最终导致神经元因兴奋性毒性而死亡。研究还发现，即使在无动作电位参与的情况下（使用河豚毒素阻断钠通道），兴奋性微小突触后电流的频率仍然升高，说明问题出在突触后受体或释放机制本身，而非上游的放电活动。

从临床角度看，这些发现与圣菲利波综合征A型患儿的早期表现高度吻合—他们在认知功能严重衰退之前，往往先出现明显的多动、注意力不集中和类似自闭症的行为，这些恰恰与大脑过度兴奋有关。更重要的是，研究揭示的谷氨酸能突触相关基因（如NLGN1、SHANK2）此前已被证实与自闭症谱系障碍和精神分裂症相关，提示不同神经发育和退行性疾病可能存在共通的突触失衡机制。

当然，这项研究也存在局限性。单核RNA测序中部分患儿细胞在120天培养后占比下降，可能反映了疾病严重程度的差异。膜片钳记录倾向于选择形态健康的神经元，可能引入选择偏倚；星形胶质细胞在突触稳态和兴奋性毒性中的作用也未深入探讨。但无论如何，这项研究为儿童痴呆症提供了一个清晰的、可在培养皿中复现的电生理表型，也为未来筛选能够恢复突触平衡的药物奠定了平台基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mazzachi, P., McDonald, E., Greenberg, Z. et al. Modelling synaptic dysfunction in childhood dementia using human iPSC-derived cortical networks. Nat Commun 17, 3161 (2026). doi：10.1038/s41467-026-71112-9