银屑病等常见慢性炎症性皮肤病最令人费解的谜题，莫过于它的慢性复发特性：明明症状已经完全消退，病理与转录水平都回归了正常，却能在数月甚至数年后，在原本发病的同一位置毫无征兆地突然爆发，且发作程度往往更剧烈。
不止是银屑病，哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病等慢性炎症疾病，甚至胰腺炎发作后翻倍的癌变风险、卡介苗疫苗带来的数年广谱病原体保护，背后都指向同一个核心问题：我们的身体究竟如何 “记住” 过去的炎症，又是什么让这些仅由表观遗传调控的记忆，能突破细胞分裂的 “重置效应”，潜伏数年甚至贯穿生命全程？
2017 年，洛克菲勒大学 Elaine Fuchs 院士团队率先为这个谜题找到了第一块关键拼图：他们发现，皮肤的表皮干细胞并非传统认知中的免疫细胞，却能储存炎症的 “表观遗传记忆”。在有益的生理场景下，这种记忆能让皮肤在未来更快地愈合伤口、抵御病原体。但当记忆走向失调，这些刻在染色质里的 “不良印记” 会让组织对环境触发因素过度敏感，最终催生银屑病、特应性皮炎等慢性炎症疾病。但无论是有益还是有害，这些不改变 DNA 序列、仅通过染色质状态调控的炎症记忆，为何能持续数年之久，始终是领域内悬而未决的核心难题。
如今，Fuchs 团队终于揭开了这个谜底。2026 年 3 月 26 日，这项重磅研究正式发表于顶级期刊Science，团队结合体内湿实验与深度学习算法，找到了决定炎症记忆 “寿命” 的核心表观遗传驱动因素，精准定位了赋予记忆长期稳定性的独特 DNA 序列特征，彻底解释了慢性炎症疾病长期潜伏、反复复发的底层机制。“这些发现不仅为慢性炎症疾病开发全新治疗策略提供了关键切入点，更适用于癌症、放疗后长期组织损伤、体重反弹等多种人类疾病——在这些病症中，我们身体的细胞与组织对过往经历的‘记忆’，往往会带来长期的有害后果。” 本文通讯作者、洛克菲勒大学 Robin Chemers Neustein 哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人 Elaine Fuchs 说道。
早在 2017 年，该团队就首次证实，组织干细胞同样拥有炎症记忆能力，打破了 “炎症记忆仅存在于适应性免疫细胞” 的传统认知；2021 年，他们进一步阐明了炎症记忆的建立核心机制：在急性炎症发作时，刺激特异性转录因子 STAT3 会与通用应激转录因子 c-FOS/c-JUN（即 AP1 复合体）协同作用，打开基因组中特定区域的染色质，让原本紧密缠绕的 DNA 变得松散可及，建立起上千个 “记忆域”。当炎症消退、全局转录水平回归基线后，宿主细胞的稳态转录因子会结合这些开放的区域，让记忆域始终保持 “待命” 状态。此时，仅需 c-FOS/c-JUN 就能重新激活相关基因的表达，这也解释了为何物理损伤、过敏、感染等多种不同的应激，都能触发同一部位的炎症复发。在此之后，这套核心机制也被证实是多种细胞类型、多个物种中炎症记忆的通用调控模式。
在 2021 年的研究中，团队在银屑病样炎症发作的小鼠模型中，识别出了近 1000 个在炎症消退 1 个月后仍保持开放的染色质记忆域。“在最初对炎症记忆机制的解析中，我们无法区分这些区域里，究竟哪些能持续足够长的时间，最终对人类慢性疾病产生影响。” 本文共同第一作者、Fuchs 实验室前研究生 Christopher J. Cowley 表示，“人类患者的疾病复发往往相隔数月甚至数年，我们想弄清楚，在小鼠的生命周期里，这些急性炎症留下的印记能留存多久，又是什么决定了它们的持久性。” 本文另一位共同第一作者、研究生 Sairaj M. Sajjath 补充道。
为了回答这个问题，研究团队在年轻小鼠背部皮肤通过咪喹莫特诱导了一次银屑病样炎症发作，随后对这些小鼠进行了长达 2 年（几乎等同于小鼠的自然寿命）的追踪。他们发现，炎症消退 1 个月后仍稳定存在的 934 个记忆域中，约 10% 的记忆域（117 个）始终保持开放状态，甚至持续到了小鼠生命的终点，带来了终身的功能性影响，而其余的短期记忆，大多在 6 个月内就逐渐消退，染色质重新完全关闭。
更令人意外的是，通过单细胞测序技术，团队证实这些长期炎症记忆并非局限于皮肤中少数分裂极慢的静息干细胞，也不是只存在于特定的组织微环境中，而是几乎所有的表皮干细胞都携带了这些记忆印记，即便经过约 50 次细胞分裂，记忆依然能稳定传递。这一结果直接破解了领域内的长期悖论：过去学界普遍认为，组蛋白修饰等表观遗传标记会在细胞有丝分裂时被大幅重置，可炎症记忆却能在每 7 天就分裂一次的皮肤干细胞中持续数年，而这项研究首次证实，记忆的传递与细胞分裂频率、组织微环境无关，是细胞内在的 DNA 序列特征决定了记忆的寿命。
更关键的是，这些持续终身的炎症记忆，带来了实实在在的生理功能改变。团队发现，年轻时经历过一次急性炎症的小鼠，到了 1 岁（相当于小鼠的老年阶段），皮肤伤口的再上皮化速率比同龄未经历炎症的小鼠提升了约 40%，原本随衰老大幅下降的伤口愈合能力，完全恢复到了年轻小鼠的水平。而这种长期的功能增强，正是由 117 个长期记忆域所精准调控的——炎症消退 1 年后，只有与长期记忆域相关的基因，依然保持着染色质高可及性，在二次应激时能被快速激活，其中就包括炎症小体效应基因Aim2、炎症因子基因Il18等已被证实能加速皮肤修复的关键基因。
为了找到决定记忆寿命的核心序列特征，本文第三位共同第一作者、同时隶属于 Fuchs 实验室与纪念斯隆凯特琳癌症中心 Dana Pe'er 实验室的研究生 Luis F. Soto-Ugaldi，专门开发了一套名为 PersistNet 的深度学习模型。“当我们对比短期和长期记忆域的 DNA 序列时，发现它们在转录因子结合位点的数量和类型上几乎没有差异，传统的基序分析完全无法区分二者。”Soto-Ugaldi 解释道，“我们意识到，必须开发一个全新的量化指标，专门捕捉记忆随时间的持久性，而非单个时间点的染色质可及性。”
PersistNet 模型很快锁定了一个极具说服力的核心特征：持续时间越长的记忆域，CpG 二核苷酸的密度越高。CpG 二核苷酸是由胞嘧啶（C）通过磷酸基团连接鸟嘌呤（G）组成的短 DNA 序列，是表观遗传调控的核心位点，其甲基化修饰会直接决定染色质的开放与关闭。模型预测结果显示，CpG 密度就像为每个记忆域预设的 “计时器”：CpG 含量越高，记忆的持续时间就越长。
而当团队对全部 934 个记忆域进行验证时，这一预测被完全证实——仅凭 CpG 二核苷酸的密度，无需参考其他任何 DNA 序列模式，就能精准预判每个炎症记忆的持续时长。团队还通过计算机模拟完成了功能验证：在随机 DNA 序列中插入 CpG 二核苷酸，就能直接提升序列的记忆持久性，且插入数量与持久性呈显著正相关；而逐步敲除Aim2基因长期记忆域中的 6 个 CpG 位点，记忆的持久性也会随之呈阶梯式下降。
回到实验室的体内验证中，团队进一步揭开了 CpG 密度调控记忆寿命的完整分子链条。在急性炎症发作时，CpG 富集的长期记忆域会发生大规模且稳定的 DNA 去甲基化，这种去甲基化状态不会随炎症消退而恢复，反而能持续终身；去甲基化的 CpG 序列会招募对甲基化敏感的转录因子（如 ETS1）持续结合，同时这些序列本身就具有天然的核小体排斥特性，能让染色质更难重新闭合。更关键的是，这些区域会大量招募组蛋白变体 H2A.Z——这种蛋白能进一步破坏核小体稳定性、增强染色质可及性，同时与 DNA 甲基化相互拮抗，彻底阻止记忆域的重新甲基化与关闭。正是这一系列表观遗传改变的协同作用，让开放的染色质结构能稳定地通过细胞分裂传递给子代细胞，最终让炎症记忆实现 “终身留存”。
团队还发现，在炎症消退仅 1 个月时，通过检测记忆域的 CpG 密度、DNA 去甲基化水平与 H2A.Z 结合量，就能精准预测哪些记忆会持续终身，这套联合标志物的预测准确率（AUC）高达 0.86。“这一结果完整补充了我们早期研究的机制拼图。”Cowley 说道，“在初始阶段，我们依然需要急性炎症的刺激，通过 STAT3 和 AP1 复合体打开染色质，启动记忆的建立。而在此之后，正是序列中预设的 CpG 数量，决定了这段记忆最终会成为短期消退的印记，还是贯穿生命的长期记忆。”Sajjath 也表示，这项研究彻底填补了领域内的认知空白：“过去学界一直困惑，表观遗传编码的记忆为何不会随细胞分裂被稀释，却能在银屑病的发作间期持续存在，我们的研究终于在记忆持久性的机制，与临床中观察到的疾病表型之间，架起了一座桥梁。”
更重要的是，这套由 CpG 密度驱动的炎症记忆长寿机制，并非皮肤表皮干细胞所独有。团队通过重新分析已公开的数据集发现，在胰腺腺泡细胞（胰腺炎相关）、造血干细胞（细菌感染诱导的训练免疫）、伤口愈合后的皮肤干细胞中，长期留存的炎症记忆域都存在显著的 CpG 富集特征，证实这是一套跨细胞类型、跨炎症场景的通用调控机制。从进化角度来看，这套基于 CpG 序列与 H2A.Z 的记忆调控机制，在酵母、植物等真核生物中都存在保守性，是生物应对环境胁迫、快速适应二次应激的古老且通用的策略。
目前，研究团队正计划进一步区分有益记忆与有害记忆的核心差异。“过去我们更多地研究了炎症记忆的有益一面，比如它如何加速组织修复、提升病原体抵抗力，而现在，我们希望更深入地解析那些会增加慢性炎症疾病与癌症风险的适应不良记忆。”Fuchs 表示，“精准识别出不良记忆的独特序列与表观遗传特征，将让我们有机会针对性地擦除这些有害印记，最终打破慢性炎症疾病反复发作的恶性循环。”（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Christopher J. Cowley et al, Distinctive DNA sequence features define epigenetic longevity of inflammatory memory, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz6830.