结直肠癌（CRC）的治疗效果受限于肠道上皮屏障导致的药物递送效率低下。尽管纳米粒介导的药物递送系统可增强药物渗透，但这类载体大多会被消化并排出体外，仅有极少部分能成功穿透肠道上皮屏障。
2026年4月1日，南方医科大学樊俊兵、王莺共同通讯在Advanced Materials在线发表题为Lemon-Derived Extracellular Vesicles Engineered Oral Capsules for Enhanced Colorectal Cancer Chemotherapy by Mechanical Stress-Induced Intestinal Epithelial Barrier Opening的研究论文。该研究构建了负载卡培他滨的柠檬源细胞外囊泡（EVs）工程化口服胶囊（EVOC），可通过机械应力诱导肠道上皮屏障暂时性开放，从而大幅提升药物递送效率。
由于其尺寸远大于细胞，EVOC可引发肠道上皮细胞产生应激反应，促使细胞骨架松弛，进而打破细胞间紧密连接的原有平衡。这种细胞应激反应能够暂时性打开肠道上皮屏障，使药物高效渗透至肿瘤组织。
结果显示，EVOC组肿瘤组织中5-氟尿嘧啶（卡培他滨代谢产物）的蓄积量约为游离卡培他滨组的13倍，为卡培他滨@EV纳米药物组的6倍。如预期一致，EVOC显著提升了结直肠癌的化疗效果。
结直肠癌（CRC）是消化系统高度恶性的肿瘤，位居全球癌症发病率与死亡率前列。在临床中，口服给药是治疗结直肠癌及其他消化道肿瘤简便高效的途径。然而，肠道上皮屏障主要由肠上皮细胞及细胞连接构成，严重制约了药物递送，导致结直肠癌治疗效果不佳。
为攻克这一难题，研究者致力于开发基于固体纳米粒的药物递送系统以提升治疗效果。这类递送系统通常通过受体介导的胞吞转运、高通透性和滞留效应等途径跨越肠道上皮屏障。尽管可在一定程度上增强药物渗透，但多数纳米载体仍会被消化排出，仅有极少部分能够成功穿透肠道上皮屏障。因此，亟需开发保障药物有效穿透肠道上皮屏障并在肿瘤组织富集的高效策略。
应激反应是人体生命活动中普遍存在的现象。当受到应激源刺激时，机体会启动一系列协调动态的过程以重建稳态、维持生存。在细胞层面，细胞可对温度、氧含量、离子浓度等多种应激做出响应，通过激活相关功能调控机制维持微环境内的机体稳态。
这种主动响应常使细胞间通讯呈现独特变化，如应激细胞形态改变、释放生物活性因子等。本质上，这些行为变化可打破细胞间原有平衡，促进物质与能量交换，进而维持机体稳态。受此生物学现象启发，该研究提出可将应激反应理念应用于药物递送系统设计，通过打破屏障内细胞间紧密连接的平衡，提升药物的跨屏障穿透能力。
图1柠檬来源的细胞外囊泡工程口服胶囊（EVOC）用于结直肠癌治疗示意（摘自Advanced Materials）
该研究证实，柠檬源细胞外囊泡工程化口服胶囊（EVOC）可有效滞留于肠腔，并诱导细胞应激反应，打破肠道上皮屏障中细胞间紧密连接的原有平衡。该过程可通过应激介导肠道上皮屏障暂时性开放，实现药物高效穿透至肿瘤组织，显著提升结直肠癌化疗效果。
通过在卡培他滨@PBS-罂粟籽油液滴界面组装细胞外囊泡，制备出粒径大于40µm的EVOC，卡培他滨被包载于油滴核心。口服递送过程中，EVOC在胃肠道内稳定性良好，可提升在肠腔中的滞留效率。由于其粒径远大于细胞尺寸，EVOC可引发显著的细胞应激反应。该应激反应可通过下调RhoA与ROCK表达促使细胞骨架松弛，进而下调ZO-1表达打破细胞间紧密连接平衡，最终实现肠道上皮屏障暂时性开放。如预期所示，该系统可显著增强药物在肿瘤组织的渗透，高效提升结直肠癌化疗效果。
参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.72981