T 细胞发育是一个受到严密调控的过程，对于产生多样化、自身耐受的淋巴细胞库至关重要，而这也是适应性免疫得以建立的核心环节。在胸腺中，胸腺定居祖T 细胞（TSP）经历有序的分化与筛选过程，清除自身反应性克隆并建立免疫功能，最终发育为成熟的功能性T 细胞。

胸腺细胞发育异常是T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的重要发病基础，在此过程中细胞增殖与存活调控紊乱，最终导致恶性转化。尽管目前已鉴定出大量调控胸腺细胞分化的分子，但连接发育信号、增殖信号与恶性转化的分子机制仍未完全阐明。进一步解析这些通路对于推动基于细胞的免疫治疗与再生医学研究具有重要意义。

胸腺细胞发育受信号级联反应与转录调控网络的精确协同调控，决定细胞谱系定向、增殖与筛选。胸腺定居祖T 细胞依次经历CD4⁻CD8⁻双阴性（DN）阶段，在此过程中 Notch、IL-7 与 Kit 信号共同调控谱系定向并启动细胞增殖。随后，Notch 与前T细胞受体（pre-TCR）信号驱动细胞发生100–200 倍的剧烈增殖，在双阳性（DP）阶段迅速下调 TCR 前体表达，并在此阶段完成阳性与阴性筛选。

而在T-ALL 中，这些精密调控的过程被致癌通路的病理性激活所破坏，最终导致细胞失控增殖与发育阻滞。尽管针对这些核心节点的治疗策略不断发展，但其疗效常受通路代偿性激活与对正常淋巴细胞的靶向毒性所限制。

这一治疗困境在SRY相关高迁移率族盒转录因子4（SOX4）中尤为典型。SOX4是一个多功能转录因子，对正常淋巴细胞生成至关重要，却在白血病发生中被频繁异常。与许多转录因子相似，SOX4因其DNA结合结构域以外存在大量天然无序结构，难以通过结构为基础的方式设计抑制剂，因此被认为是不可成药靶点。

尽管siRNA递送是一种潜在策略，但SOX4对DICER与AGO1的调控又使基于RNA干扰的方法难以实施。通过调控蛋白质稳态来破坏致癌信号提供了一种极具前景的替代方案。泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过调控蛋白质稳定性与周转，在胸腺细胞发育中发挥关键作用；而白血病细胞往往依赖异常的蛋白质稳态。

这一脆弱性已在临床上通过蛋白酶体抑制剂与Nedd8活化酶（NAE）抑制剂用于急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗得到验证，表明蛋白质稳态是一条可靶向的治疗轴。

尽管本团队及其他研究者前期已鉴定出关键E3泛素连接酶是T细胞命运的调控因子，但可能将发育信号与恶性进展相偶联的去泛素化系统仍知之甚少。泛素化是一种可逆的翻译后修饰，通过蛋白酶体依赖的降解途径调控蛋白质稳定性、功能与周转。该过程由E1、E2、E3连接酶协同完成，并可被去泛素化酶（DUB）逆转。

USP10是泛素特异性蛋白酶（USP）家族成员，参与多种重要生物学过程。既往研究提示USP10在肿瘤中具有环境依赖性作用，既可作为抑癌因子，也可发挥促癌功能。尽管已有上述发现，USP10在胸腺细胞发育与T细胞白血病发生中的作用仍有待阐明。

USP10介导调控胸腺细胞增殖与白血病发生的作用模式图（摘自nature communications）

本研究发现，USP10是连接胸腺细胞增殖性扩增与白血病发生的核心分子。通过小鼠去泛素化酶文库筛选、人胸腺细胞公共单细胞转录组数据及小鼠胸腺细胞组织转录组测序分析，研究鉴定出USP10是在胸腺中高表达的去泛素化酶，其表达水平在细胞增殖阶段达到峰值；进一步研究显示，在小鼠中特异性敲除T细胞内的USP10会损伤胸腺细胞由双阴性期向双阳性期的转化进程。

USP10可结合SOX4并维持其蛋白水平，从而保证细胞周期正常推进；同时，pre-TCR–MYC信号可诱导Usp10表达，形成pre-TCR–MYC–USP10–SOX4调控环路，支持早期胸腺细胞的扩增。综上，本研究结果表明USP10是胸腺细胞中整合发育信号与致癌信号的关键分子，并提示USP10可作为T-ALL的潜在治疗靶点。