嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在实体瘤中的疗效受限，主要原因是缺乏稳定的抗原靶点。
2026年3月27日，上海交通大学张子臻、夏翔、DongZhongyi共同通讯在Biomaterials上在线发表题为Coated oncolytic viruses based “double strike” strategy triggering CD19 CAR-T therapy in gastrointestinal tumors的研究论文。
为提升CAR-T细胞对实体瘤的免疫治疗效果，该研究构建了一套整合系统，利用溶瘤腺病毒同时为CAR-T细胞引入表面抗原靶点，并重塑免疫抑制性肿瘤免疫微环境。该系统采用B细胞膜来源的CD19作为肿瘤细胞上的人工抗原靶点，并可原位生成抗CD3e-抗上皮细胞黏附分子双特异性T细胞衔接器，进一步增强CD19CAR-T细胞对肿瘤细胞的结合能力与杀伤毒性。
在结直肠癌和胃癌模型中，评估了Epv@CMP单独及联合CD19CAR-T细胞的“双重打击”治疗潜力。作者设计了一种慢病毒递送系统Epv@CMP，将同源肿瘤细胞膜与B细胞膜进行融合。该慢病毒经基因改造后可在肿瘤细胞内表达双特异性抗体，以提高病毒在肿瘤部位的富集能力并增强免疫治疗效果。
Epv@CMP在体内表现出高效的肿瘤靶向递送能力与强劲的病毒复制能力，可促使肿瘤消退并激活免疫应答，同时成功实现了CD19靶点的锚定。在小鼠模型中，Epv@CMP联合CD19CAR-T细胞可强效清除肿瘤。
综上所述，Epv@CMP作为一种新型协同治疗策略，整合溶瘤病毒疗法与CAR-T细胞免疫治疗，实现高效的肿瘤清除与免疫激活。
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已成为肿瘤免疫治疗领域的突破性进展，该技术通过对患者来源的T细胞进行基因工程改造，使其表达人工合成受体，从而特异性识别并清除肿瘤细胞。CAR-T细胞的治疗效果高度依赖其有效归巢并浸润至肿瘤微环境、以及特异性识别恶性细胞表面肿瘤相关抗原的能力。
早期研究多以肿瘤相关抗原作为CAR-T细胞的靶点，但肿瘤相关抗原在重要正常组织中同样存在表达，其脱靶毒性常引发严重不良反应。如靶向癌胚抗原的CAR-T细胞可诱发明显的暂时性结肠炎，而靶向MART-1的CAR-T细胞则会对皮肤、眼部或耳部组织造成损伤。
此后，研究者开始探索将肿瘤特异性抗原作为替代靶点，然而天然存在的肿瘤特异性抗原数量稀少且难以鉴定。尽管CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了显著成功，但稳定抗原靶点匮乏以及肿瘤免疫微环境高度抑制，使其在实体瘤中的应用仍十分有限。
研究证实，通过人工方式递送抗原靶点可使CAR-T细胞实现有效靶向。细胞表面工程技术已成为调控细胞相互作用与表型改造的重要手段。可利用多种功能分子赋予细胞表面新特性，如生物正交化学基团、高分子聚合物、纳米颗粒、蛋白质/多肽或核酸等。目前已发展出共价偶联、静电修饰、疏水插入、生物分子识别、基因工程等多种方法对这一过程进行优化。CD19在B细胞膜上高表达，成为CAR-T治疗的理想靶点。
通过膜融合将B细胞膜包覆策略应用于肿瘤细胞，有望增强CAR-T细胞对胃肠道肿瘤的治疗效果。已有多种策略用于增强CAR-T细胞治疗并激活肿瘤免疫微环境，包括细胞因子联用、免疫检查点抑制剂以及T细胞激活疗法等。
溶瘤病毒具有独特优势，可选择性感染肿瘤细胞并激活肿瘤免疫微环境。通过对溶瘤病毒进行基因编辑，可实现搭载细胞因子、双特异性T细胞衔接器及免疫检查点抑制剂等多组分联合治疗。双特异性T细胞衔接器能够将肿瘤抗原与T细胞受体相连接，已在B细胞恶性肿瘤治疗中取得成功。
尽管溶瘤病毒与CAR-T治疗联合应用展现出可观的治疗前景，但其临床应用仍受限于全身给药相关难题，尤其是体内存在预先存在或快速诱导产生的溶瘤病毒靶向抗体，使得其应用大多局限于瘤内注射。为改善溶瘤病毒递送效率，细胞膜包覆策略展现出良好潜力。肿瘤细胞膜具有同源靶向能力，可增强溶瘤病毒的瘤内递送效果，尤其适用于静脉给药途径。
该研究将表达αCD3e-αEpCAM的溶瘤腺病毒（Adv-αCD3e-αEpCAM，Epv）包裹于B细胞与肿瘤细胞来源的融合膜中，并通过谷胱甘肽响应性二硫键修饰PEG长链（PEG–SS–PEG）对融合膜进行改性，构建了Epv@CMP递送系统，旨在提升肿瘤靶向递送效率与治疗效果。
特异性T细胞衔接器αCD3e-αEpCAM可将T细胞与肿瘤细胞连接，同时B细胞膜成分整合至肿瘤细胞表面并提供CD19靶点，由此形成“双重打击”策略，为CD19CAR-T治疗提供便利。研究发现，Epv@CMP用于胃肠道肿瘤治疗可进一步激活肿瘤免疫微环境。借助三重靶向与激活机制，Epv@CMP联合CD19CAR-T细胞可实现更为优异的治疗效果。
参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226001675?via%3Dihub