血管平滑肌细胞（VSMC）的分化会引发冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD），但控制这些细胞状态转变的机制仍不清楚。

2026年1月29日，美国圣路易斯华盛顿大学Kory J. Lavine团队在Science 在线发表题为“Targeting modulated vascular smooth muscle cells in atherosclerosis via FAP-directed immunotherapy”的研究论文，该研究对 27 个人类冠状动脉进行了多组学单细胞测序、表位图绘制和空间转录组学分析，发现成纤维细胞活化蛋白（FAP）是调节 VSMC 的标志物。

在小鼠中进行的谱系追踪表明，FAP⁺细胞源自 Myh11⁺ VSMC，而 CAD 患者中的 FAP 正电子发射断层扫描成像显示斑块摄取。FAP⁺ 细胞状态存在于富含巨噬细胞的新内膜中。在治疗方面，研究人员开发了一种抗 FAP 双特异性 T 细胞衔接剂，通过 T 细胞克隆扩增降低了斑块负荷并重塑了基质-免疫微环境。总之，该研究提供了人类 CAD 的单细胞和空间图谱，确立了 FAP 为调节 VSMC 的标志物，并强调了针对脂质独立靶点的免疫疗法。

动脉粥样硬化是心血管疾病及死亡的主要诱因，其特征在于血管内脂质丰富的斑块不断积累，这些斑块包含多种类型的基质细胞和免疫细胞。临床前研究已表明，在动脉粥样硬化形成过程中，血管平滑肌细胞（VSMCs）会发生表型转变，并分化出具有调节特性的平滑肌细胞（modSMCs）群体，这些细胞构成了新生内膜。全基因组关联研究已发现了与冠状动脉疾病相关的众多基因变异，其中许多基因调控着平滑肌细胞中的表达，这凸显了针对平滑肌细胞及其表型转变进行治疗的潜力。值得注意的是，该领域的机制理解在 modSMC 的特化及对斑块进展的贡献方面仍存在重大空白。

该研究发现纤维母细胞活化蛋白（FAP）是人类和小鼠体内新生内膜中调节型平滑肌细胞的标志物。通过空间转录组学技术，该研究发现 FAP⁺ 调节型平滑肌细胞位于富含巨噬细胞的细胞群中，这有助于它们的特化。基因谱系追踪表明，FAP⁺ 调节型平滑肌细胞源自静止的血管平滑肌细胞。为了探索针对动脉粥样硬化中 FAP⁺ 调节型平滑肌细胞的治疗潜力，该研究开发了一种半衰期延长的抗 FAP 双特异性 T 细胞结合抗体（BiTE），该抗体利用 T 细胞的细胞毒性，并通过优化药效学来选择性地清除表达 FAP 的细胞。

针对 FAP+ 的血管平滑肌细胞进行治疗可减轻斑块负荷（图源自Science ）

尽管 BiTE 技术在肿瘤学中已被广泛研究以引导 T 细胞针对肿瘤相关抗原发挥作用，但其在心血管疾病中的应用尚未得到探索。BiTE 治疗在小鼠动脉粥样硬化模型中显著降低了斑块负担，这表明免疫疗法清除 FAP⁺ 调节型平滑肌细胞可能是治疗动脉粥样硬化的可行策略。最后，通过利用单细胞 RNA 测序技术，该研究发现抗 FAP BiTE 抗体能够显著重塑斑块中的细胞和免疫细胞结构，这与克隆性 T 细胞群体的出现有关。

总的来说，这项研究提供了人类冠状动脉疾病的一体化单细胞及空间分辨率图谱，将 FAP 识别为modSMCs的标志物，并引入了基于 BiTE 的免疫疗法，作为一种通过选择性清除与动脉粥样硬化斑块相关的精确血管平滑肌细胞状态来靶向斑块的潜在策略。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adx1736