人类干细胞来源的类胰岛器官(SC-islets)的临床应用受到移植后不成熟和缺血诱导的功能障碍的阻碍。缺氧驱动的血管生成是一种常见的适应，但SC-胰岛β细胞的代谢脆性导致早期功能损伤和血管内皮生长因子A (VEGFA)表达抑制，从而延迟血管形成并导致移植物丢失。
2026年4月2日， 同济大学李维达、云南省第一人民医院晏家骢共同通讯在Cell Stem Cell在线发表题为“Pre-adaptation of stem cell-derived islet organoids to hypoxia via zinc transportation inhibition drives angiogenesis”的研究论文。该研究揭示了靶向锌离子转运的在调控SC-islets功能成熟、低氧耐受和血管生成中的关键作用，并提出通过化学驱动预适应的创新策略。
糖尿病是一种影响全球5.89亿人的全球性健康危机，其特征在于胰腺β细胞的丢失或功能障碍，导致葡萄糖稳态受损。人类多能干细胞衍生的胰岛器官样细胞(SC-islets)的产生和移植代表了干细胞研究中的一项重要进展，其目标是建立一种有前途的糖尿病治疗方法。然而，SC-islets的临床应用受到三大挑战的阻碍，即功能不成熟、易受缺氧应激和移植后缺乏血管化，最终影响治疗效果。
血管生成是胰岛移植成功的关键决定因素。由于移植后血管连接中断，移植物(包括原代胰岛和SC-胰岛)最初面临严重的缺氧，导致50%以上的胰岛移植物丢失。然而，缺氧诱导因子1α (HIF1A)是缺氧适应性反应的主要调节因子，在低氧分压下保持稳定，并在许多细胞类型中驱动血管内皮生长因子A (VEGFA)表达，如心肌细胞、神经元、肝细胞，促进血管生成。然而，这种普遍的缺氧适应机制未能保护胰腺β细胞。
机理模式图（图源自Cell Stem Cell）
与这些耐缺氧细胞不同，β细胞表现出极端的代谢脆性；它们依赖线粒体呼吸进行葡萄糖刺激的胰岛素分泌，导致快速O2耗竭，使它们在O2供应不足的情况下特别容易受到低氧损伤、加速凋亡和功能障碍的影响。虽然移植部位的低氧环境可以促进血管生成，但早期低氧对SC-胰岛产生有害影响，包括氧化应激、凋亡和功能受损。这种矛盾的影响限制了VEGFA的表达，从而对有效的移植物整合形成障碍。
该研究发现胰岛β细胞中过量的锌诱导氧化修饰，抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的活性。化学抑制锌转运激活AMPK，增强功能成熟，改善缺氧耐受性，增加缺氧诱导因子1α (HIF1A)非依赖性VEGFA表达，促进内皮细胞整合。在糖尿病动物模型中，这种方法显著改善了缺氧耐受性，加速了血管生成，并增强了血糖控制。研究结果表明，化学抑制锌的运输提高了胰岛细胞的功能能力，提供了一种潜在的策略来促进再生医学中对应激的预适应。
参考消息：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00114-1