微管相关蛋白或信号通路在坏死性凋亡中的作用尚不明确。
2026年3月17日，东南大学吴秀文，任建安和南京医科大学Yun Zhao共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为GEF-H1 upon microtubule destabilization drives ZBP1-dependent necroptosis的研究论文。该研究通过使用细胞骨架化合物库进行高通量筛选，发现微管解稳定化后释放的鸟嘌呤核苷酸交换因子H1（GEF-H1）可触发坏死性凋亡。
免疫沉淀与质谱分析显示，GEF-H1与DExH-Box解旋酶9（DHX9）相互作用；蛋白质相互作用网络分析进一步表明DHX9与坏死性凋亡相关。敲低GEF-H1或DHX9均能显著抑制坏死性凋亡。机制上，微管解稳定化后，GEF-H1转位至细胞核，并募集DHX9与RNA聚合酶II至Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）的启动子区域，继而通过上调ZBP1表达驱动坏死性凋亡。
此外，微管解稳定化所激活的GEF-H1信号通路在脂多糖诱导的细胞死亡与炎症反应中也发挥促进作用。综上，本研究揭示了GEF-H1信号通路在坏死性凋亡与炎症过程中的重要作用。
先天免疫、细胞自主性及多种生物学过程中的功能。鸟嘌呤核苷酸交换因子-H1（GEF-H1）是一种微管相关蛋白，对于促进Ras同源家族成员A（RhoA）上的GDP与GTP交换至关重要。新出现的证据表明，GEF-H1在细胞迁移、基因调控和囊泡运输中发挥重要作用。
先前研究已证实，包括安丝菌素-P3（AP3）和普那布林（PNB）在内的微管去稳定剂（MDA）被鉴定为GEF-H1激动剂。在微管去稳定化后，GEF-H1被释放并负责感知病原体和抗肿瘤免疫。然而，GEF-H1如何响应微管去稳定化来调控细胞功能仍不清楚。此外，鲜有研究报道GEF-H1对程序性细胞死亡，特别是坏死性凋亡的调控作用。
坏死性凋亡是一种裂解形式的程序性细胞死亡，与感染和无菌性炎症相关。在经典通路中，受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）是坏死性凋亡的上游信号调控因子。RIPK1和RIPK3通过自磷酸化被激活，形成坏死小体复合物，随后磷酸化MLKL，这是执行坏死性凋亡的关键步骤。
此外，进一步研究表明，Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）或含TIR结构域的衔接蛋白诱导干扰素-β（TRIF）也能与RIPK3结合并促进MLKL磷酸化。
模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）
迄今为止，微管在坏死性凋亡中的功能尚不明确。在本研究中，作者对细胞骨架化合物库进行了大规模筛选，发现微管去稳定化后GEF-H1的释放对于触发坏死性凋亡至关重要。此外，作者发现GEF-H1易位至细胞核并募集DExH-Box解旋酶9（DHX9），后者是ZBP1表达所必需的。因此，该研究揭示了GEF-H1-DHX9信号通路在微管去稳定化诱导的ZBP1依赖性坏死性凋亡中的转录调控功能。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01711-y