视网膜母细胞瘤（RB）是儿童中最常见的眼内恶性肿瘤，因其位于视网膜内且眼组织结构精细，治疗面临重大挑战。目前的主要治疗方式，包括玻璃体内注射、放射治疗、冷冻治疗和全身化学治疗，常导致严重的眼部结构损伤和全身毒性。此外，有眼外扩散风险的患者常需行眼球摘除术，导致永久性视力丧失。这些局限性凸显了对非侵入性、靶向治疗方法的迫切需求，以期在有效将药物递送至眼后段的同时，最大限度地减少附带损伤。

眼后段受到一系列复杂生物屏障的保护，包括血-视网膜屏障和角膜上皮，这些屏障严重限制了治疗药物的渗透。然而，眼前段和后段相互关联的复杂生物屏障极大地阻碍了非侵入性眼后段药物递送的效率。虽然纳米颗粒、细胞穿膜肽及其他载体已被探索作为潜在的递送系统，但其较低的载药量、较差的选择性和全身毒性阻碍了其临床转化。

相比之下，外泌体——细胞自然分泌的纳米级细胞外囊泡——因其良好的生物相容性、低免疫原性及跨越生物屏障的能力，已成为有前景的药物递送候选载体。然而，目前基于外泌体的药物递送研究主要集中于注射方法，其非侵入性递送的潜力在很大程度上尚未得到探索。

外泌体通常携带反映其亲本细胞特征的蛋白质谱。不同细胞来源的外泌体其独特的表面蛋白组成进一步决定了其多样的功能特性。值得注意的是，精液来源的外泌体（SEVs）存在于精液中，起源于附睾和前列腺，其进化功能是促进精子穿透女性生殖道。

这一过程由特定的蛋白质介导，如簇集蛋白、前列腺素D合成酶（PTGDS）和顶体囊泡蛋白1（ACRV1）。这些蛋白质使SEVs能够穿越强大的生物屏障，提示SEVs可能具有利于穿透眼部屏障的固有特性。这种独特能力使SEVs成为一种有前景的载体，可用于向眼后段进行非侵入性药物递送。

模式流程图（图片源自Science Advances）

与此同时，具有过氧化物酶（POD）样活性的碳点（CDs）的开发为局部癌症治疗开辟了新的途径。CDs能够响应肿瘤微环境（TME）中特征性的过氧化氢（H₂O₂）水平升高而产生活性氧（ROS），提供了一种靶向诱导癌细胞死亡同时保护健康组织的方法。

然而，CDs的治疗效果常受限于TME内高水平的谷胱甘肽（GSH；1至10 × 10⁻³ M）和有限的H₂O₂浓度（0.1至1 × 10⁻³ M）。为克服这些挑战，作者设计了一种纳米酶系统CMG，该系统由具有FeN₃S结构的CDs、二氧化锰（MnO₂）纳米酶和葡萄糖氧化酶（Gox）组成。该系统可通过连续作用增强抗肿瘤疗效：MnO₂消耗TME中过表达的GSH，而Gox催化葡萄糖转化为H₂O₂，协同放大CDs的POD样活性，从而增强化学动力学治疗效果。

在本研究中，作者证明与传统的细胞来源外泌体和细胞穿膜肽修饰的脂质体相比，SEVs表现出更优越的眼后段递送效率。这种增强的递送作用是由SEVs独特的蛋白质组成促进上皮屏障中紧密连接（TJs）的瞬时开放所介导的。基于这一发现，作者通过用叶酸（FA）修饰SEVs并封装CMG纳米酶系统，开发了一种滴眼剂制剂FA-SEVs@CMG。FA-SEVs@CMG利用SEVs赋予的优异穿透能力和FA的靶向效应，显著增强了向RB细胞的药物递送。

一旦被内化，CMG系统会诱导强烈的氧化应激，使自噬从细胞稳态保护者转变为细胞死亡的放大器，并激活外源性凋亡途径，最终导致RB细胞自我毁灭。在RB模型小鼠中的体内研究表明，FA-SEVs@CMG能有效抑制肿瘤生长，同时保留视网膜功能，凸显了SEVs作为一种非侵入性、保护视力的治疗策略的潜力。

此外，该制剂可通过荧光成像实时监测肿瘤大小，为治疗评估提供了有价值的工具。通过利用SEVs的独特性质，本研究不仅推动了眼部药物递送领域的发展，也为开发其他眼后段疾病的非侵入性疗法提供了蓝图。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7275