干燥综合征（SjD）是一种慢性自身免疫性疾病，超过90% 的患者为女性。原发性干燥综合征（pSjD）以外分泌腺破坏为主要特征，受累腺体以唾液腺和泪腺为主，患者口眼干燥发生率高达90%。原发性干燥综合征患者唾液腺功能受损、唾液分泌减少是一个多因素过程，涉及遗传易感性、免疫反应紊乱以及腺体破坏与功能异常。

pSjD的重要诊断特征是唾液腺内导管周围局灶性淋巴细胞性涎腺炎（FLS），以导管或腺泡周围出现灶性单核细胞浸润为特点。同时还可见淋巴上皮病变（LEL），即唾液腺导管上皮细胞被CD4+T细胞和B细胞包绕，上皮层内可见导管细胞增殖。

然而，原发性干燥综合征患者唾液腺中淋巴细胞浸润程度与腺体功能异常仅呈弱相关，提示除淋巴细胞浸润外，上皮细胞自身异常在唾液腺功能障碍中同样至关重要。这表明上皮细胞与免疫细胞之间的相互作用参与了原发性干燥综合征的发病过程。

涎腺造影是诊断原发性干燥综合征的辅助手段之一，可根据导管扩张程度对疾病严重程度进行分级。尽管唾液腺功能异常与导管扩张密切相关，但原发性干燥综合征中导管扩张的发生机制仍不明确。此外，免疫细胞是否参与导管扩张及其与导管上皮细胞的相互作用也尚未阐明。

已有研究表明，Th1/Th2细胞失衡参与干燥综合征的发病。既往研究显示，原发性干燥综合征与Th1异常活化及炎性细胞浸润相关。此外，在伴有重度B细胞浸润和生发中心（GC）形成的原发性干燥综合征患者唇腺中可检测到Th2相关标志物转录，提示两类细胞均参与疾病进程。

Th2细胞主要分泌细胞因子IL-4、IL-5和IL-13，其中原发性干燥综合征患者唾液腺内IL-4水平显著升高，尤其在B细胞浸润明显的患者中更为突出，提示其可能参与疾病进展。

图形摘要（摘自Cell Reports）

NOD.B10-H2b（NOD.B10）小鼠模型因下颌下腺形态学改变与原发性干燥综合征患者高度相似，被广泛用于该病研究。研究显示，在NOD.B10小鼠中敲除IL-4可显著恢复唾液腺功能，即使仍存在类似原发性干燥综合征的腺体淋巴细胞浸润。

IL-4/STAT6信号通路对类原发性干燥综合征病变进展同样至关重要，Stat6敲除小鼠不会出现腺体功能异常。在Id3−/−小鼠等其他干燥综合征模型的腺体组织淋巴细胞浸润区，也可检测到CD4+、CD8+T细胞、B细胞及IL-4的分泌。然而，IL-4是否与导管扩张相关仍不明确。

本研究证实，IL-4通过激活SHH信号通路抑制CDH1表达，进而导致原发性干燥综合征中导管扩张。本研究结果可为缓解原发性干燥综合征患者唾液腺功能障碍的潜在治疗策略提供理论依据。