CD8 T 细胞是免疫系统的重要组成部分，能够清除外来病原体和恶性宿主细胞。当抗原持续存在时，例如在慢性感染和癌症中，CD8 T 细胞的分化会趋向于衰竭/功能障碍。这些细胞在转录、代谢和表观遗传方面与急性效应细胞和记忆细胞有显著差异，并且具有有限的功能特性。

功能障碍的 CD8 T 细胞存在于一个分化谱系中，包括 PD1+类似干细胞细胞，也被称为功能耗竭 T 细胞的前体细胞，它们是能够自我更新、增殖和维持 CD8 反应的静止细胞。

类似干细胞的细胞分化为效应型 PD1+TIM3+过渡细胞，其细胞毒性能力增强，随后分化为终末分化（TD）细胞，被认为是功能障碍最严重的子集。这些 CD8 细胞亚群在不同的抑制受体（如 PD1、TIM3、CTLA4、LAG3 和 TIGIT）的表达方面存在差异，这些受体可以调节其功能效率。因此，抑制性分子的焦点一直局限于细胞表面蛋白。

2026年3月25日，埃默里大学Rafi Ahmed团队在Nature在线发表题为Exposed phosphatidylserine is an inhibitory molecule in T cell exhaustion的研究论文，该研究评估了表面脂质代谢物磷脂酰丝氨酸（PS）作为耗竭调节因子的作用。PS 主要定位于活细胞的内质膜上，但众所周知，在细胞死亡过程中会向外膜释放。外露的 PS 在活免疫细胞上的作用尚不清楚。

PS 的外露在人类癌症中的 PD1+CD8 T 细胞中是保守的（图源自Nature）

该研究发现，具有抗原特异性的活 CD8 T 细胞在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染期间会外露 PS。T 细胞激活诱导了初始的 PS外露，而长期抗原刺激则维持了 PS 的外露。转录组学和脂质组学分析还发现，耗竭的 CD8 T 细胞中存在 PS 积累。

为了评估外露的 PS 在衰竭中的作用，该研究用一种靶向 PS 的抗体（mch1N11） 处理了慢性感染 LCMV 的小鼠，并发现它扩大了针对 LCMV 的 CD8 反应。PD1+TCF1+干细胞样 CD8 T 细胞在接受抗体治疗后下调了与静止状态相关的基因模块，并增强了增殖，这表明 PS 具有抑制作用。

从机制上讲，T 细胞上外露的 PS 通过外在方式抑制树突状细胞的免疫刺激表型，进而限制 CD8 T 细胞的反应。针对 PS 的抗体与抗 PDL1 抗体联合使用能够增强 CD8 免疫反应并改善病毒控制。最后，该研究表明人类肿瘤中的 PD1+CD8 T 细胞也能外露 PS。

总之，该研究详细阐述了CD8 T 细胞的 PS 生物学特性，并提供了关于 PS 在免疫耗竭中作为一种“非经典”外在抑制分子发挥作用的机制的见解。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10266-4