激活的AKT和YAP信号传导已被认为与肝内胆管癌（iCCA）的发病机制有关，但它们在肿瘤进展和肿瘤微环境调控中的具体作用尚不明确。
2026年3月4日，重庆医科大学赵金秋等在Journal of Hepatology（IF=33）在线发表题为Distinct molecular pathways regulated by activated AKT and YAP signaling during intrahepatic cholangiocarcinoma progression的研究论文。该研究首次系统解析了AKT和YAP两条关键致癌信号在iCCA进展中的不同分工，并揭示了YAP作为肿瘤免疫微环境核心调控因子的新功能。
ICCA是一种侵袭性原发性肝脏肿瘤，全球发病率迅速增加，预计在未来几十年内将增加10倍。通常在晚期诊断，预后差，治疗选择有限，突出了进一步阐明其分子途径的需要。
多种信号通路驱动iCCA进展，包括解除管制的受体酪氨酸激酶信号、RAS-RAF-ERK和PI3K-AKT-mTOR通路，它们促进细胞生长和增殖。HippoYAP/TAZ通路是器官大小和细胞增殖的关键调节因子，在iCCA发病机制中也至关重要。
YAP激活在人类iCCA中普遍存在，与不良预后相关，其抑制有效地抑制了肿瘤进展。激活的YAP和AKT协同驱动鼠iCCA发育，突出了它们的致癌作用。然而，在iCCA进展过程中AKT或YAP调控的具体机制仍然知之甚少—这些知识对于开发有效的治疗方法至关重要。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology）
ICCA的特征是含有多种细胞类型的致密促结缔组织增生基质，包括癌症相关的内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞。这种复杂的肿瘤微环境(TME)促进肿瘤进展、治疗耐药性和免疫抑制。ICCA进展与适应性免疫受损相关。患有“热”肿瘤的患者(以新表位增加和CD8+ T细胞浸润增多为特征)对免疫检查点抑制剂(ICIs)表现出更好的反应。
该研究阐明了AKT和YAP信号对iCCA进展的不同贡献。使用创新的多西环素诱导模型，证明了当两种途径都调节肿瘤细胞增殖时，YAP通过抑制肿瘤抑制因子RNF125，AKT主要控制代谢，而YAP控制分化并抑制免疫微环境。
重要的是，YAP抑制重塑了肿瘤免疫景观，它与PD-L1阻断的结合诱导了深刻的肿瘤消退。这些发现确立了YAP作为iCCA免疫微环境的关键调节因子，并为联合YAP途径抑制和免疫检查点抑制剂治疗iCCA提供了强有力的临床前理论基础。
参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00119-4/fulltext