骨和关节组织的细菌感染仍然是骨科实践中的重大挑战。骨结构的血液供应有限，阻碍了抗生素和效应免疫细胞向感染部位的充分输送。此外，金黄色葡萄球菌（S. aureus）及特定革兰氏阴性（G−）菌等病原体可通过内吞机制侵入宿主细胞，从而逃避免疫监视与抗菌作用。这些胞内病原体在宿主细胞区室中具有极强的长期存活能力，最终导致难治性慢性化脓性关节炎。

巨噬细胞（Mφ）是感染过程中发挥关键作用的关键免疫细胞。在生理条件下，巨噬细胞通过表面受体识别并吞噬细菌等病原体，启动初级免疫反应。同时，它们分泌炎症性细胞因子，招募更多免疫细胞到感染部位，增强局部免疫激活。

病原体清除后，巨噬细胞转为分泌生长因子和细胞外基质成分，介导组织修复和再生。这一动态功能转变凸显了败血性关节炎中巨噬细胞免疫生物学的时间演变对感染缓解具有深远意义。

正常情况下，细菌入侵后受损组织释放炎症介质，招募巨噬细胞至感染部位。巨噬细胞通过表面受体识别脂多糖、肽聚糖等病原体相关分子模式（PAMPs），进而启动吞噬作用。巨噬细胞通过膜突起形成伪足包裹细菌，形成名为吞噬体的内化囊泡。

随后，吞噬体与细胞内溶酶体融合形成吞噬溶酶体。溶酶体释放溶菌酶、蛋白酶等酶类，直接降解细菌细胞壁及胞内成分。同时，巨噬细胞产生活性氧（ROS）与一氧化氮（NO），破坏细菌DNA、蛋白质及膜结构。吞噬溶酶体内的酸性环境（pH降低）进一步抑制细菌存活。

然而在持续性感染中，巨噬细胞的上述杀菌机制出现受损，具体表现为巨噬细胞免疫功能受抑，无法彻底清除胞内细菌。因此，巨噬细胞可成为细菌逃避免疫监视与抗菌治疗的“庇护所”。

在感染或炎症状态下，巨噬细胞发生代谢重编程以适应环境变化，改变其细胞因子分泌谱，进而调控免疫应答的强度与性质。在持续性骨感染中，持续的免疫激活导致巨噬细胞功能受抑，病原体清除能力下降，整体免疫应答受损，这可能促进免疫抑制微环境的形成。

M1型极化巨噬细胞主要依赖糖酵解与脂肪酸氧化为促炎细胞因子合成供能，而M2型极化巨噬细胞则主要利用脂质合成与氧化介导组织修复及抗炎应答。已有研究表明巨噬细胞的脂质代谢状态可影响其极化模式，但其中确切的分子机制及关键调控代谢物尚未完全阐明。

综上，尽管已有多项研究报道胞内细菌调控巨噬细胞功能的相关机制，但现有研究多聚焦于单个时间点，缺乏对不同感染阶段的纵向比较分析。因此，细菌被吞噬后巨噬细胞功能改变的时序动态变化及其分子驱动因素仍有待系统研究。

图形摘要（摘自Advanced Science）

为阐明这一转变过程，本研究构建了巨噬细胞胞内细菌感染时序模型，并进行转录组与脂质组联合分析。分析结果显示，持续性胞内感染诱导巨噬细胞脂质代谢紊乱，表现为双单酰基甘油磷酸（BMP）进行性蓄积。BMP是主要定位于溶酶体膜的甘油磷脂，参与维持溶酶体膜稳定性。

其独特的脂质结构可增强膜的物理稳定性与流动性，有效激活并募集多种脂质水解酶，从而保障胆固醇、鞘脂等复杂脂质的正常降解。溶酶体蛋白颗粒蛋白前体（PGRN）通过直接结合动态调控BMP功能，这对维持溶酶体稳态至关重要。PGRN缺失会加剧巨噬细胞功能异常与免疫抑制，促进细菌免疫逃逸。

既往研究中，PGRN作为一种多功能分泌糖蛋白，在溶酶体稳态及非感染性关节炎发病机制中发挥核心作用。作为溶酶体分子伴侣，PGRN被转运至溶酶体腔，结合并稳定β-葡糖脑苷脂酶等多种溶酶体水解酶，提升其活性以保障溶酶体正常降解功能。

此外，PGRN可与溶酶体膜上的BMP特异性结合，这对调控溶酶体脂质代谢、膜转运及自噬过程至关重要。基于上述发现，本研究提出以“PGRN-BMP-溶酶体”调控轴为靶点的治疗策略。同时，研究构建了一种可修复溶酶体的纳米材料，旨在重塑免疫抑制微环境，协同增强抗菌效果并促进骨再生。