肠道基石菌——酪酸梭菌在炎症性肠病防治中的研究进展

许乐¹鹿凤娇²

1北京医院消化科科主任，中华医学会消化学会全国委员，北京消化学会副主任委员，北京消化内镜学会常委

2青岛市医用与食用微生态制品研发重点实验室，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心，清华大学医学院北京协和医学院

摘要：

炎症性肠病（IBD）发病率持续上升，现有治疗手段疗效有限，亟需新的干预策略。酪酸梭菌是肠道基石菌，在IBD防治中发挥重要作用。本综述系统梳理IBD的流行病学现状，总结酪酸梭菌在IBD防治中作用及机制，为临床炎症性肠病的治疗提供参考。

关键词：炎症性肠病；酪酸梭菌；丁酸；肠道基石菌；肠黏膜屏障

1、引言：炎症性肠病已成为重大公共卫生挑战

炎症性肠病（IBD），主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种慢性、进行性、反复发作的肠道炎症性疾病[1]。

在全球，IBD已成为常见病，UC、CD的全球患病率已达505/10万和322/10万，且仍呈持续上升趋势[1,2,3]。IBD常表现为疾病活动期与缓解期交替出现，长期受腹痛、腹泻及黏液血便困扰[4,5]。此外，IBD不仅累及消化道，还可影响全身多个器官系统，形成复杂的肠外表现（extraintestinal manifestations, EIMs）[6]。这些表现显著影响患者的生活质量，涉及皮肤、关节、眼睛、肝胆等多个系统，造成包括皮肤结节性红斑、坏疽性脓皮病、Sweet综合征、口腔溃疡；外周关节炎和关节痛；眼部炎症如虹膜炎、葡萄膜炎；以及原发性硬化性胆管炎等肝胆系统疾病[7,8,9]。此外，胃肠学权威杂志《Gastroenterology》指出，长期溃疡性结肠炎和克罗恩结肠炎还会增加癌变的风险，将患结直肠癌的风险增加了2-3倍[10]。

IBD的病因复杂，涉及遗传易感、环境因素、免疫失调和肠道菌群紊乱[11]。

遗传易感：遗传因素在IBD发病中占据重要地位。多篇研究发现，IBD具有明显的家族聚集现象，NOD2、ATG16L1 和 IL23R 等关键基因的变异与UC、CD的发生密切相关[12-13]。目前，已经有超过240个与炎症性肠病（IBD）相关的非重叠基因风险位点被鉴定[14]，这些关键基因主要集中于调控宿主-微生物相互作用、上皮屏障功能、细胞自噬、固有免疫应答和适应性免疫稳态的通路上[12-14]。然而，值得关注的是，遗传因素仅能解释CD约12%的变异，对UC的遗传解释度则更低，这表明非遗传因素在IBD发病中发挥重要作用[15]。

环境因素：环境因素，如西方化饮食、抗生素等，是解释IBD发病率在短期内快速上升以及地域分布差异的重要因素[16-17]。这类环境因素能够通过改变肠道菌群组成、破坏上皮屏障或直接激活免疫系统来发挥作用：高糖、高动物脂肪、高蛋白、低纤维的西方化饮食能够通过降低短链脂肪酸（SCFAs）水平、增加肠道通透性、促进促炎菌群（如粘附侵袭性大肠杆菌）的增殖等，促进IBD的发生发展[18]；生命早期或频繁使用抗生素会严重扰乱肠道菌群生态，降低其多样性，增高IBD风险[17]。

肠道菌群紊乱：在遗传和环境因素的共同塑造下，肠道菌群失调（Dysbiosis）是IBD发生发展中的核心环节。临床研究发现，IBD患者的肠道菌群与健康人群存在显著差异，其特征通常为微生物多样性降低、共生菌减少、机会性病原菌增加[19-20]。肠道菌群的紊乱失调会进一步改变微生物来源的代谢物谱，如丁酸等SCFA产量减少，从而削弱了其对肠上皮细胞的能量供应和抗炎作用；同时溶血磷脂酰胆碱等有害代谢产物产生增加，加剧肠道炎症[18,21]。

肠屏障受损、免疫失调：免疫系统异常激活是IBD肠道炎症持续存在的核心机制。在正常情况下，肠道黏膜免疫系统对肠腔内的共生微生物和食物抗原保持着免疫耐受状态；而在遗传因素、环境因素、肠道菌群紊乱状态下，肠屏障完整性被破坏，失调的菌群及其产物穿过受损的肠上皮屏障，被先天性和适应性免疫细胞异常识别和应答，最终导致难以消退的慢性炎症[22]。其中，辅助性T细胞亚群之间（Treg、Th17细胞）的紊乱尤为关键。Th17细胞通过分泌促炎细胞因子（如IL-17、IL-22等）促进局部炎症反应，而Treg细胞则通过分泌抗炎细胞因子（如IL-10）维持免疫稳态。研究显示，在IBD患者中，Th17细胞功能增强，而Treg细胞功能受损或数量减少，导致Th17/Treg失衡[23]。

尽管目前已开发了多类药物用于临床炎症性肠病的治疗，如5-氨基水杨酸（5-ASA）、皮质类固醇、英夫利昔单抗（Infliximab）等，然而疗效十分有限，即使是最先进的生物制剂，其有效率也未超过50%，且伴随长期用药耐受、多种不良反应[24]。面对这一严峻的公共卫生挑战，探索从根源干预IBD的措施，已经刻不容缓。

2、酪酸梭菌在临床IBD治疗中的应用

图 1：调控免疫，抑制肠道炎症

近年来，酪酸梭菌在临床IBD防治中的作用得到广泛研究。多篇针对临床患者样品的生物信息学分析发现，与健康人相比，IBD患者的肠道菌群明显失衡，多种致病菌、条件致病菌如艰难梭菌、大肠杆菌O157、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌显著增加，而酪酸梭菌等产丁酸菌严重匮乏[25-27]。这些研究为IBD的治疗打开了新思路：补充酪酸梭菌，能否有效治疗IBD？

临床研究给出了答案：在溃疡性结肠炎的临床治疗中，在常规药物（如美沙拉嗪）基础上联用酪酸梭菌CGMCC0313-1，能显著提高溃疡性结肠炎患者的临床缓解率，改善腹泻及便血症状[28]；对并发过敏、溃疡性结肠炎的患者，在常规特异性免疫疗法（SIT）的基础上进一步口服酪酸梭菌，可显著改善溃疡性结肠炎的临床症状[29]。除直接治疗IBD外，酪酸梭菌也能很好地控制IBD的并发症：多篇临床研究证明，酪酸梭菌有效预防溃疡性结肠炎患者回肠贮袋肛管吻合术（IPAA）后的主要并发症贮袋炎，改善患者健康[30-31]。

3、科学解码：酪酸梭菌预防和治疗肠道炎症的多重分子机制

为什么酪酸梭菌在IBD防治中发挥如此重要的作用？2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Cell》发表研究，指出具有产丁酸菌功能的菌是维持肠道健康的核心“基石功能群”，这类菌群的缺失与肠道微生态失衡、多种疾病的发生密切相关[32]。其中，酪酸梭菌能够高产丁酸，是肠道基石菌的代表[33]。目前，多篇研究共同揭示了酪酸梭菌防治IBD的多重分子机制：

（1）产生丁酸，修复肠黏膜屏障

酪酸梭菌的核心功能是产生丁酸（酪酸）。丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，能增强肠道上皮细胞之间的紧密连接，通过促进肠黏膜的损伤修复，有效阻碍有害物质（如细菌内毒素）的侵入，避免“肠漏”（食物大分子、细菌等进入血液循环，引发全身性炎症）[34]。酪酸梭菌产生的丁酸，能作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，调节肠上皮细胞的基因表达，促进紧密连接蛋白的表达，筑牢肠道屏障[35]：研究发现，在恶唑酮诱导的大鼠结肠炎模型中，口服酪酸梭菌CGMCC0313-1能够有效保护肠屏障，从而缓解肠炎[36]；在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠溃疡性结肠炎模型中，口服酪酸梭菌可显著上调ZO-1、claudin-1和occludin的表达，降低肠道屏障损伤，逆转肠炎诱导的小鼠体重下降和结肠缩短[37]。在牛磺胆酸钠诱导的急性坏死性胰腺炎大鼠模型中，口服酪酸梭菌可显著上调紧密连接蛋白ZO-1、claudin-1、claudin- 2的表达，维护肠屏障功能[38]。

（2）调节肠道菌群

基石菌酪酸梭菌能够通过修复肠黏膜，筑牢肠屏障，从而为肠道菌群提供了定植的根基。此外，酪酸梭菌能够通过促进形成肠道内酸性厌氧环境、交叉喂养、竞争性抑制等方式来增强生物屏障，从而建立强大的“定植抗性”，抑制沙门氏菌、产肠毒素大肠杆菌等致病菌[39-42]。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，酪酸梭菌干预可重塑肠道菌群结构，缓解肠炎[37]。

（3）调控免疫，抑制肠道炎症

酪酸梭菌能够促进Treg细胞、抑炎性巨噬细胞的产生，进一步促进多种抑炎因子的表达，调控免疫功能，抑制炎症。一项关于小鼠实验性结肠炎的研究指出，口服酪酸梭菌能够通过TLR2/MyD88通路直接调控巨噬细胞功能，促进巨噬细胞分泌IL-10，发挥抗炎功能，预防结肠炎[43-44]；丁酸还能促进产生Treg细胞，促进分泌抑制性分子，来维持肠道免疫耐受[45]。

4、总结与展望：

综上所述，酪酸梭菌能够通过产生丁酸、维持肠道屏障、调节肠道菌群、抑制炎症，在IBD的防治中发挥基石作用。目前，已有多个临床研究、专家共识指出了酪酸梭菌在IBD及其并发症治疗中的关键作用[28-31,46]，为临床IBD治疗提供了有力依据。医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在5项国家863计划的支持下，成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂并实现产业化，获得了中国、美国双专利授权（CN01129258.X，US 8092793等）。目前，酪酸梭菌已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品[47]，是成熟、安全、有效的药准字药品，为临床IBD的防治提供了新的可能性。

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