虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种肿瘤治疗中取得了进展，但临床上仍有部分患者表现为无应答。目前的学术研究认为，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）驱动的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）可能是限制ICIs疗效的关键因素，但其核心的调控机制尚未得到完全阐明。

近期，上海交通大学医学院药理学与化学生物学系朱亮课题组在Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表了题为Targeting AKR1B1 reprograms tumor-associated macrophages to enhance antitumor immunity的研究论文。

AKR1B1 全称为醛酮还原酶家族 1 成员 B1，原本是一种在多元醇通路中催化葡萄糖转化为山梨醇的关键代谢酶。该研究首次证实，原本作为代谢酶的AKR1B1，实际上是调控TAMs免疫功能的关键“开关”。

该研究发现AKR1B1在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，且其表达水平与 CD8+T 细胞的功能障碍以及肿瘤患者的不良预后密切相关。研究进一步发现，TAMs高表达AKR1B1发挥免疫抑制功能，AKR1B1通过 GSH/ROS 氧化还原轴重塑TAMs的代谢，进而抑制 NF-κB 信号通路的激活并下调趋化因子 CCL5 的表达。这种机制会导致 CD8+T细胞的功能受损，从而在肿瘤组织中建立免疫抑制性微环境。

接下来，研究者利用临床上已经广泛使用的治疗糖尿病并发症的药物AKR1B1特异性抑制剂依帕司他（Epalrestat）进行了实验。结果显示，Epalrestat能够促使乳腺癌和肺癌模型中TAMs向促炎表型重塑，并恢复 CCL5-CCR5 信号轴，从而增强 CD8+T细胞的杀伤肿瘤活性，进而抑制肿瘤生长。此外，Epalrestat还显著提升了肺癌及乳腺癌肿瘤模型对免疫检查点抑制剂的敏感性。

该研究揭示了AKR1B1在肿瘤免疫调控中的新功能，为通过重编程肿瘤相关巨噬细胞代谢来增强免疫治疗提供了理论支持。同时，这项工作证明了现有临床可用的药物Epalrestat在肿瘤免疫治疗中的应用潜力，为醛酮还原酶抑制剂的临床开发提供了新的转化路径。

文章模式图（图源Journal for ImmunoTherapy of Cancer）

本研究揭示了AKR1B1作为TAMs中调控免疫抑制状态的关键节点，阐明了“AKR1B1–GSH/ROS–NF-κB–CCL5”信号轴在肿瘤免疫调控中的作用，并证明使用依帕司他抑制AKR1B1可通过重编程TAMs增强ICI疗效。该研究为巨噬细胞调控肿瘤免疫提供了新的理论依据和潜在转化路径，并为现有醛酮还原酶抑制剂（ARIs）在肿瘤免疫治疗中的再利用提供了理论基础。

上海交通大学医学院博士生刘雨晴和上海市胸科医院博士生周超为本文共同第一作者。上海交通大学基础医学院朱亮教授和上海中医药大学陈红专教授为论文通讯作者。

原文链接：https://jitc.bmj.com/content/14/1/e014043