膀胱癌起源于膀胱（储存尿液的器官）的内壁，是美国最常见的癌症之一。大多数患者在早期阶段被诊断，即非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），此时肿瘤局限于膀胱内层。尽管早期发现，该疾病仍频繁复发。

对于每年确诊NMIBC的超过60,000名患者来说，治疗路径既常规又充满不确定性，因为膀胱癌的复发率很高。在接受一种称为经尿道膀胱肿瘤切除术的手术后，具有高风险特征的患者被推荐每周向膀胱内灌注卡介苗（BCG），持续六周。这是一种已有数十年历史的免疫疗法，旨在降低复发风险。有些患者可能仅通过手术就治愈，而另一些患者即使加用BCG也会复发。直到现在，医生还没有可靠的方法来区分这两种情况。

风险很高。BCG可能引起显著的副作用，而且全球范围内经常出现供应短缺。对于那些注定要复发的患者，等待肿瘤明显复发可能意味着失去时间和机会。

一项由斯坦福大学泌尿外科和放射肿瘤科团队与斯坦福癌症研究所同事密切合作、发表在《Cell》上的新研究提供了一种强大的新方法：使用非侵入性尿液检测，在分子水平上确定哪些患者能从额外治疗中获益，哪些不能。这一发现表明，临床医生可能很快就能个性化治疗决策，对最高风险患者尽早加强治疗，同时让其他患者免受不必要的干预。

更聪明的检测隐匿癌症的方法

液体活检是一种高度灵敏的检测方法，能够检测体液中肿瘤DNA的片段，并具有改变癌症监测的巨大潜力。在膀胱癌中，可以在尿液中测量肿瘤DNA，为治疗后是否仍有疾病提供非侵入性的窗口。

但斯坦福团队发现了一个重要的生物学复杂因素：即使是健康人，膀胱内壁也可能携带与癌症相关的突变，并且这些突变随着年龄增长而变得更加常见。研究人员称之为“克隆性膀胱造血”。由于这些非癌细胞可以将改变的DNA释放到尿液中，高度灵敏的检测可能将其误认为癌症。为了解决这个问题，团队创建了一种统计方法，能够过滤掉这些背景突变，使检测更准确地识别出残留癌症的真实迹象。

“我们的检测可以在膀胱癌治疗后非侵入性地检测微小残留病，同时考虑到正常尿路上皮中存在的突变——这些突变曾使先前的研究复杂化，”该研究的共同资深作者、Kathryn Simmons Stamey泌尿外科教授Joseph Liao医学博士说。“我们第一次能够区分出那些可能被BCG治愈的患者和那些仅靠手术就治愈的患者。”

当应用于一组接受手术后继以BCG治疗的前瞻性患者时，这种精炼的尿液检测显示出惊人的预测能力。完成BCG后检测到肿瘤DNA的患者几乎必然有复发风险。而那些肿瘤DNA清除的患者则有极好的预后。在许多病例中，即使在常规膀胱镜检查看似正常时，尿液检测也能识别出复发风险——这表明它可能比当前的标准监测更早地检测到复发。

三种不同的治疗反应模式

通过分析手术前、手术后和免疫治疗后的尿液样本，研究人员确定了三种清晰的分子反应模式：（1）手术应答者：仅通过手术，肿瘤DNA就消失的患者；（2）BCG应答者：手术后残留肿瘤DNA，但在免疫治疗后减少的患者；（3）无应答者：BCG后肿瘤DNA持续存在或增加的患者。

校正“场效应”被证明是这一区分的关键。“通过校正场效应——基于突变的膀胱癌检测中一个已知的混杂因素，我们提高了尿液肿瘤DNA液体活检的特异性，”共同第一作者、斯坦福医学院MD/博士生William Shi说。“这使我们能够从分子水平区分手术和BCG对疾病控制的相对贡献。”

“区分两种治疗方法的应答者与无应答者的能力，也使我们能够研究哪些分子特性使肿瘤更有可能从每种疗法中获益，”该研究的共同资深作者、Jack, Lulu, and Sam Willson放射肿瘤学教授Max Diehn医学博士/博士说。

这一分析揭示，驱动手术应答的生物学与驱动免疫治疗应答的生物学是不同的。对手术耐药的肿瘤显示出与细胞生长和侵袭相关的基因活性。相比之下，对BCG有应答的肿瘤具有更高的突变负荷和预先存在的免疫活性——本质上对免疫系统更“可见”。作者推测，先前研究无法区分手术治愈与免疫治疗应答者，这阻碍了它们识别可靠的BCG应答生物标志物的能力。

为什么这很重要——临床上及更广泛的意义

现实世界的影响是深远的。如今，几乎所有中高风险患者在手术后都接受BCG治疗，因为临床医生无法可靠地识别谁仍然存在显微镜下的疾病。这项研究表明，一种考虑了场效应的尿液检测可以：（1）使手术后分子层面已治愈的患者免受不必要的免疫治疗；（2）优先让最可能受益的患者使用BCG——在全球短缺期间尤为重要；（3）在可见肿瘤复发之前，尽早对最高风险患者加强治疗；（4）指导新型疗法的临床试验入组；（5）减少由假阳性结果引起的焦虑和侵入性操作。

“这类预测性生物标志物至关重要，”Thomas A. Stamey研究泌尿外科教授、斯坦福泌尿外科主任Eila Skinner医学博士说。“我们有新的治疗方法，但成本高昂且带有副作用风险。我们希望能够个性化治疗，确保每位患者针对其个体癌症获得最佳治疗。”

在实际操作中，这意味着对可能复发的患者尽早采取行动，可能防止进展为更具侵袭性的疾病，同时减少对其他患者的过度治疗。

除了膀胱癌，这些发现还具有更广泛的科学意义。“场效应”现象已在其他组织（包括肺和结肠上皮）中被观察到。随着液体活检在癌症类型和生物体液中的扩展，考虑到年龄相关的背景突变对于最大化检测准确性可能至关重要。

如果在更大规模的研究中得到验证，这种方法可能会将膀胱癌治疗从“一刀切”的策略转变为真正个性化的模式——通过常规尿液样本帮助确定谁可以安全停止治疗，谁需要在为时已晚之前接受更积极的干预。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

William Y. Shi et al, Field-effect-informed urine liquid biopsy for bladder cancer, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.054.