铁是多种生物过程不可或缺的元素，其中红细胞生成是合成血红蛋白的主要铁消耗途径。FAM96A，又称胞质铁硫簇组装蛋白2A（CIA2A），是一种在胞质铁硫簇组装中发挥作用的保守蛋白，但其自身也含有一个典型的分泌信号肽。
2026年4月1日，军事医学科学院詹林盛等团队在Cell Death & Differentiation在线发表题为FAM96A functions as a novel pace controller for iron uptake to maintain iron homeostasis and erythropoiesis的研究论文。
该研究揭示了一种先前未被认识的自分泌FAM96A在维持铁稳态和红系分化中的作用。Fam96a–/–小鼠表现出贫血且恢复能力受损，其特征是红系前体细胞分化停滞，以及CD71+Ter119-向CD71+Ter119+的转换受阻。
值得注意的是，Fam96a–/–小鼠的骨髓和脾细胞表现出铁过载、氧化应激水平升高和铁死亡，而外源性FAM96A蛋白的应用可逆转所有这些表型。机制研究表明，分泌型FAM96A可与转铁蛋白受体（TFRC）的胞外结构域结合，降低TFRC与转铁蛋白的结合亲和力，从而限制过度的铁摄取。
该研究结果确立了FAM96A是TFRC依赖性铁稳态的一种新型调节因子，为理解红细胞生成障碍及相关治疗策略提供了新的见解。
铁是多种生物过程所必需的，其中红细胞生成是主要的铁消耗途径，需要大量的铁摄取。然而，胞质游离铁若过量或转运异常，会因其直接的化学反应性或活性氧（ROS）的产生而对细胞造成损害。为进行血红蛋白合成，红系祖细胞通过转铁蛋白受体1（TFRC）介导的铁摄取，经历细胞铁的急剧扩增。
这需要一个精密的铁调节系统，以避免铁诱导的细胞损伤，涉及对铁摄取、细胞内转运、隔离和动员的精确调控。在与转铁蛋白结合后，TFRC-转铁蛋白复合物从细胞表面内化，但最终会循环回细胞膜以供下一轮使用，而铁则留在内吞体中，以便进一步转运至血红蛋白生物合成位点。
TFRC-转铁蛋白复合物的形成是铁摄入的起始步骤，并受到HFE的严格调控。HFE很可能是目前已知唯一能直接影响TFRC与转铁蛋白结合的分子。HFE以与转铁蛋白相近的亲和力结合TFRC，从而降低TFRC对转铁蛋白的亲和力，并与转铁蛋白竞争结合，进而抑制铁摄取。
Hfe缺陷会导致全身性铁过载疾病，但由于铁动员增强，红细胞生成仍保持正常或增强。然而，Hfe–/–Tfrc+/–小鼠表现出铁缺乏性红细胞生成，这是由更严重的铁摄取失调和红系反应紊乱所致。上述研究表明，过度的铁过载可能损害红细胞生成。鉴于红细胞生成中铁调节的复杂性，HFE的全组织表达模式及其不显著的表达动态变化可能留下了机制上的空白，因此需要红系发育特异性新型铁调节因子的参与。
模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）
序列相似性家族96成员A（FAM96A）已被报道为胞质铁硫（Fe/S）蛋白组装机制的组成部分，并促进Fe-S簇向铁调节蛋白1（IRP1）的转移。IRP1能够在翻译后水平调节TFRC和铁蛋白重链（FTH）的表达。有趣的是，FAM96A拥有一个经典的信号肽，并被证实在血清中可检测到，提示FAM96A可能通过不同的机制发挥功能。
根据Protein Atlas数据库，FAM96A广泛表达，但在CD71+早期红系细胞和CD34+造血干细胞中表达量极高。FAM96A在免疫细胞中的作用已得到初步阐明，但其在红细胞生成中的作用尚未明确。鉴于FAM96A在铁代谢中的潜在作用以及铁在红细胞生成中毋庸置疑的重要性，作者因此推测FAM96A可能参与红细胞生成的调控。
本研究探讨了FAM96A在红系分化中的作用及其机制。FAM96A缺陷显著延缓红细胞生成。分泌型FAM96A通过与TFRC相互作用，严格控制转铁蛋白（TRF）与TFRC的亲和力，从而抑制过度的铁摄取，确保红细胞生成的顺利进行。这为理解铁稳态和红细胞生成提供了新的见解。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01733-6