三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性较强的亚型，其特征为增殖迅速、转移倾向高。由于缺乏可靶向的激素受体，TNBC 的治疗选择仍然有限。尽管 BET 溴结构域抑制剂（BBDI）展现出良好的抗癌潜力，但耐药性的出现已成为主要挑战。

2026年4月3日，福建医科大学姜伟、Wang Lihong共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Single-Cell Computational Frameworks for Quantifying BET Bromodomain Inhibitor Resistance and Screening Re-Sensitizer Drugs in Triple-Negative Breast Cancer”的研究论文。本研究利用三阴性乳腺癌在BBDI连续处理状态下的单细胞转录组测序（scRNA-seq）数据，对BBDI耐药机制展开系统性研究，并构建了两个计算框架：FR20与D-FR20，分别用于在单细胞水平量化BBDI耐药程度、以及筛选潜在的BBDI增敏药物。

通过在9个独立数据集中严格验证，证实了FR20具有良好的准确性与适用性。此外，本研究揭示了在BBDI耐药演进过程中出现的细胞动态改变及铁死亡抑制现象。实验验证表明，GPX4过表达可显著降低TNBC细胞对药物的敏感性。进一步的体内外实验证实，经D-FR20筛选得到的小分子药物非戈替尼（filgotinib）能够恢复耐药细胞对BBDI的敏感性，并有效清除耐药性三阴性乳腺癌细胞。综上所述，本研究提供了两个可用于预测BBDI耐药及筛选候选增敏药物的计算模型，同时阐明了铁死亡在BBDI耐药中的作用，为三阴性乳腺癌的治疗提供了新思路。

三阴性乳腺癌（TNBC）是最侵袭性的亚型。目前，化疗是治疗TNBC最常见的治疗方法之一。然而，遗憾的是，60%至70% 的TNBC 患者对化疗反应不佳。BET溴结构域抑制剂（BBDI）在临床前实验中被视为治疗TNBC 的潜在新型候选药物。它可通过阻断BRD4 与下游致癌基因启动子的结合，抑制致癌基因转录，从而实现杀伤肿瘤细胞的目的。尽管此类药物在临床前研究中表现出强劲的抗癌活性，但其临床转化却一直面临挑战，尤其是在实体瘤领域，临床试验中的疗效有限便是明证。一个关键障碍在于先天性和获得性耐药的产生，这种现象在细胞系和异种移植模型中均已被广泛证实，但其背后的分子机制仍未阐明。因此，阐明BBDI 耐药的潜在机制并优化治疗策略，对于乳腺癌治疗具有重要意义。另一个核心问题是TNBC存在显著的异质性。不同患者间（肿瘤间）或同一患者体内（肿瘤内）的基因组多样性与转录组异质性，会导致细胞产生不同的药物反应。这种多样化的耐药机制给癌症治疗带来了巨大挑战。

当前，单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术为在单细胞分辨率下解析药物反应异质性提供了可能。Zhang等人通过对22名患者进行scRNA-seq分析发现，基线CXCL13⁺ T细胞水平高的TNBC患者，对紫杉醇联合抗PD-L1抗体阿替利珠单抗的治疗反应更好。即便是在同一个细胞系中，不同细胞间的药物反应也存在差异。因此，对TNBC进行单细胞水平的药物反应量化，有望揭示BBDI耐药的异质性，为精准治疗提供指引。此外，药物联合疗法已被证实是克服耐药的有效手段。兰索拉唑（lansoprazole）在体内外实验中均能增强转移性黑色素瘤细胞对紫杉醇的敏感性。连接性图谱和整合网络基序细胞信号库等数据库，汇集了大量小分子诱导的转录组数据，为预测潜在药物及药物组合提供了宝贵资源。因此，寻找联合治疗方案是克服BBDI耐药的重要机遇。

图形摘要（摘自Advanced Science）

为系统表征BBDI耐药进化过程中的动态变化并鉴定逆转耐药的潜在药物，本研究利用从JQ1敏感型到耐药型的TNBC细胞时间序列scRNA-seq数据，构建了两个计算框架，并完成了体内外实验验证。首先，研究揭示了JQ1耐药进展过程中的细胞动态变化。其次，研究发现并验证了铁死亡在JQ1耐药机制中的关键作用。研究提出了FR20计算框架，用于对单个细胞的JQ1耐药水平进行量化，并通过9个独立的多组学数据集验证了FR20的准确性和适用性。研究进一步观察到，耐药细胞群中存在对JQ1具有不同药物反应的显著异质性。最后，研究构建了D-FR20框架来筛选JQ1增敏剂，并验证了非戈替尼（filgotinib）的疗效。综上，本研究开发了两个预测JQ1耐药及筛选增敏剂的计算框架，阐明了铁死亡在JQ1耐药中的作用，并证实了非戈替尼克服耐药的能力。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202513246