胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌类型，五年生存率很低。它始于一种可逆的状态，称为腺泡-导管化生，在这种状态下，细胞可以在损伤或炎症后愈合。如果存在致癌突变，化生可能会继续向癌症进展。

在一项发表于《Nature Metabolism》的新研究中，研究人员识别出当细胞从化生进展到癌症时能够影响代谢变化的细胞通路。他们的结果可以帮助研究人员在良性病变变成肿瘤之前对其进行治疗。

“我们对胰腺肿瘤的行为和外观了解很多，但我们不知道它们是如何癌变的，”Megan Radyk博士说，她是Lyssiotis实验室的前博士后研究员，现任罗斯威尔帕克综合癌症中心助理教授。“我们想了解在形成确定的肿瘤之前发生了哪些代谢变化。”

在目前的研究中，研究人员进行了RNA测序，以识别哪些细胞通路对胰腺的化生和癌前病变至关重要。他们发现两种酶——葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和苹果酸酶1的水平较高。

使用小鼠模型，团队发现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性降低会增加癌前病变的数量。他们在没有苹果酸酶1的小鼠模型中也发现了类似的结果。

这两种酶都能产生NADPH——一种细胞用来构建脂质和核酸（如DNA和RNA）的分子。NADPH还能帮助细胞降低产生活性氧（导致病变形成）的水平。研究人员发现，当胰腺细胞的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和苹果酸酶1水平较低时，它们的活性氧水平较高。

用抗氧化剂谷胱甘肽处理细胞，或用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸处理动物，可以阻止癌前病变形成的增加。

结果在人类供体的胰腺组织中是相同的。虽然两种酶都产生NADPH，但研究人员观察到，仅苹果酸酶1的缺失就会导致向癌症的进展。

“这种差异凸显了理解在每个癌症进展阶段哪些代谢通路是重要的原因，”Radyk说。

研究人员有兴趣识别可能影响细胞内NADPH水平的其他酶，以及能够促进疾病转化的、可用药物靶向的代谢通路。他们还将研究这两种酶中任何一种发生突变的患者是否患胰腺疾病的风险增加。

“我们的研究有助于寻找新的生物标志物，以便在胰腺癌进展之前拦截它，”Costas Lyssiotis博士说，他是分子与整合生理学教授、Rogel和Blondy胰腺癌中心联合主任。“根据这些酶的水平，我们还可以识别患者患癌症的风险。”