肿瘤细胞与免疫细胞之间的营养竞争是胶质母细胞瘤（GBM）微环境的一个标志性特征，然而氨基酸代谢重编程与免疫逃逸的潜在机制尚未完全阐明。

2026年3月25日，华中科技大学姜晓兵，Junjun Li和项炜共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“Targeting the PSMD14-BCKDK pathway overcomes immune suppression and enhances CAR-NK infiltration in glioblastoma”的研究论文。该研究证实，GBM细胞在与自然杀伤（NK）细胞竞争支链氨基酸（BCAA）中占据优势，导致BCAA耗竭、NK细胞与CD8⁺ T细胞毒性功能受抑，并最终引发免疫逃逸。机制上，作者发现PSMD14、BCKDK和IGF2BP3构成一个正反馈环路，通过翻译后修饰稳定BCKDK，并促进GBM细胞通过SLC7A5/SLC7A8介导的途径摄取BCAA。

PSMD14直接与BCKDK相互作用并对其进行去泛素化，从而拮抗TRIM21介导的蛋白酶体降解。这种代谢重塑破坏了NK细胞的信号传导与功能，因为BCAA缺乏会损害PI3K/Akt和cGAS–STING通路，并破坏线粒体完整性。临床前模型显示，使用邻菲罗啉（OPA）进行PSMD14的药理学抑制或敲低PSMD14，能够恢复免疫细胞浸润、增强嵌合抗原受体NK（CAR-NK）细胞的细胞毒性，并与免疫疗法协同抑制GBM生长。临床分析进一步证实，GBM中PSMD14与BCKDK的高表达与CD8⁺ T细胞及NK细胞浸润减少、患者生存期缩短相关。这些发现揭示了PSMD14–BCKDK轴是肿瘤代谢适应与免疫抑制的核心调控因子，并支持PSMD14抑制——无论是单独使用还是与CAR-NK疗法联用——作为GBM精准免疫代谢干预的一种前景广阔的策略。

自然杀伤（NK）细胞作为一种有前景的候选者，在肿瘤免疫治疗中正得到广泛应用。其独特的生理学特性赋予了两大显著优势：不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）分子的抗原呈递，以及适用于同种异体应用的安全性，这使其非常适合作为“即用型”疗法。继嵌合抗原受体（CAR）-T细胞取得成功之后，该技术亦被应用于NK细胞。研究中未观察到剂量限制性毒性，且无患者出现细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。此外，在输注CAR-NK细胞前，复发性肿瘤组织中CD8⁺ T细胞的浸润程度与无进展生存期呈现良好的相关性。

胶质母细胞瘤（GBM）约占所有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的50%，是成人中最主要的原发性恶性脑肿瘤，年发病率约为每10万人中3例。GBM利用多种策略逃逸NK细胞的细胞毒性作用，导致NK细胞在实体肿瘤内的迁移与存活不足。尽管NK细胞具有固有的细胞毒性潜能，但其功能常受到肿瘤微环境（TME）的阻碍，例如吲哚胺2,3-双加氧酶诱导的色氨酸耗竭及犬尿氨酸生成，这会导致CD8⁺T细胞凋亡和NK细胞抑制，同时促进调节性T（Treg）细胞的募集。临床研究表明，过继转移的NK细胞要在实体肿瘤患者中产生具有治疗意义的效益，需满足两个关键条件：（a）肿瘤内积累，以及（b）持续活化。因此，设计组合策略以促进有效的肿瘤浸润，并保护NK细胞免受TME中代谢与免疫条件的影响，对于实现过继转移NK细胞治疗人类实体肿瘤的潜力至关重要。

癌细胞表现出增强的代谢活性，并擅长摄取营养物质以及分泌TME特异性代谢物。它们营造了一个酸性、缺氧且营养匮乏的TME，阻碍了细胞毒性免疫细胞对这种代谢不利条件的适应。例如，肿瘤细胞常维持细胞内支链氨基酸（BCAA）池，这导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路增强，从而促进肿瘤发生与侵袭性。此外，阻断肿瘤对BCAA的吸收可能增强TME内巨噬细胞的浸润与吞噬作用，而BCAA的积累则通过重编程葡萄糖代谢来增强CD8⁺T细胞的效应功能与抗肿瘤免疫力。

BCAA包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是免疫细胞必需的氨基酸，可被整合入蛋白质或氧化为支链酮酸（BCKA），用于生物合成及继发的氧化磷酸化。进一步研究发现，暴露于肿瘤来源的BCKA会降低巨噬细胞的吞噬活性。此外，癌细胞将BCKA释放到细胞外环境中，这可通过改变促炎和抗炎表型标志物来影响特定的巨噬细胞极化。然而，肿瘤相关的BCAA代谢及其代谢物BCKA对NK细胞的影响尚不明确。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）

BCAA代谢的改变与代谢性疾病相关。多种恶性肿瘤涉及此过程，例如胰腺癌、结直肠癌和GBM。BCAA约占循环中必需氨基酸的35%，是癌细胞生长所需的关键氮源和碳源。鉴于大多数关于GBM的研究集中于全身性或癌细胞自主的BCAA代谢，要理解癌症-免疫生态学，就必须了解癌症相关的免疫系统改变与其BCAA代谢重编程之间的相互作用。无论是全身性的体内BCAA代谢，还是单独恶性细胞内的BCAA代谢，都不足以充分阐明免疫功能。TME内的营养匮乏、交换过程以及癌细胞与免疫细胞之间的代谢物转移，加剧了理解肿瘤环境中BCAA代谢的复杂性。

本研究提供的证据表明，GBM的TME中BCAA浓度显著降低。BCAA的减少阻碍了包括NK细胞和CD8⁺T细胞在内的免疫效应细胞的活化。此外，作者鉴定出蛋白质PSMD14是维持GBM中BCKDK（支链α-酮酸脱氢酶激酶，BCAA代谢中的关键酶）高水平表达的关键调节因子。PSMD14通过去泛素化和稳定BCKDK发挥作用，从而抑制由E3连接酶TRIM21介导的BCKDK降解。BCAA代谢受损导致其在GBM中被大量摄取并促进免疫逃逸。进一步研究发现，抑制PSMD14可降低BCKDK蛋白水平，恢复GBM的免疫耐受性，并增加GBM肿瘤对CAR-NK疗法的敏感性。这些发现强调了PSMD14在BCKDK翻译后调控中的关键作用及其抑制抗肿瘤免疫的能力。因此，PSMD14成为GBM免疫治疗策略的一个潜在可行靶点。预计其可作为提高基于CAR-NK细胞的GBM疗法疗效的一个可能目标。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01725-6