神经退行性病变在衰老和疾病过程中呈现出区域性和细胞类型特异性的模式，但细胞类型特异性神经元损失的潜在机制仍不为人所充分理解。在人类进行性多发性硬化症（MS）中，上皮层（upper cortical layer）会出现变薄现象，并且表达 CUT 样同源框 2（CUX2）的皮质层 2 和层 3（L2/3）兴奋性神经元（L2/3ENs）是易受退化影响的特定细胞类型。
2026年4月1日，剑桥大学David H. Rowitch团队（Wenlong Xia为共同第一作者）在Nature在线发表题为DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation的研究论文，该研究报告称，MS 皮质病变中的 L2/3ENs 拥有较高的 DNA 损伤负担。
DNA 损伤和 L2/3ENs 的选择性丢失在多种脱髓鞘和全皮质炎症的小鼠模型中得以重现，证实了其内在的脆弱性。Cux2 和激活转录因子 4（Atf4）的功能对于在出生后神经炎症期间 L2/3ENs 的恢复能力至关重要，它们在神经元中起作用以增强 DNA 双链断裂修复。干扰素-γ，一种与多发性硬化症发病机制有关的细胞因子，足以提高活性氧水平，在体外导致 DNA 损伤介导的神经元死亡，并在小鼠中造成 L2/3 神经元的选择性缺失。
这些研究结果表明，CUX2+ L2/3ENs 中的 DNA 损伤负担以及修复不足会导致神经炎症损伤中的选择性易损性。
另外，2026年4月1日，加利福尼亚大学旧金山分校Stephen P. J. Fancy及剑桥大学David H. Rowitch共同通讯（Wenlong Xia为第一作者）在Nature 在线发表题为Expansion of outer cortical CUX2 neurons requires adaptations for DNA repair的研究论文，该研究表明激活转录因子 4（ATF4）在 DNA 损伤反应的调控中起着关键作用，它直接激活了双链 DNA 修复的组成部分，包括 CIRBP、UBA52 和 EBF1。
值得注意的是，全皮质敲除（Emx1-Cre；Atf4fl/fl）表明 ATF4 特别是对于上皮层 2/3 神经元的发育是必需的，其特征是表达cut-like homeobox 2（CUX2）。ATF4 通过一种依赖于 p53 的方式发挥修复 DNA 损伤和减轻胚胎辐射状胶质祖细胞凋亡的作用。特别是，冷诱导 RNA 结合蛋白（CIRBP）是 ATF4 的转录靶点，这对于关键的双链 DNA 修复因子Ataxia Telangiectasia Mutated（ATM）的关键磷酸化是必需的。
这些发现确立了 ATF4 是 DNA 损伤反应的必要调节因子。进一步指出，在哺乳动物大脑发育过程中，CUX2+神经元在复制性压力作用下进行 DNA 修复时存在特殊的要求。
衰老和神经退行性疾病与神经胶质细胞和神经元中 DNA 损伤的累积密切相关。这种损伤可能源自内部因素，如由代谢副产物（例如活性氧物质（ROS）、糖基化终产物和烷基化物质）引起的应激，或者正常的细胞活动（如转录和复制）；此外，DNA 损伤也可能由外部因素引起，如宇宙电离辐射、饮食、污染或化疗。如果不进行修复，主要形式的 DNA 损伤（包括单链断裂（SSBs）、双链断裂（DSBs）和氧化性碱基损伤）会损害神经元功能并导致细胞死亡。
神经元会启动 DNA 损伤反应（DDR），该反应涉及多种修复途径，如针对单链断裂的碱基切除修复（BER）和氧化损伤、针对阻碍转录的 DNA 损伤的转录偶联修复、针对纠正单碱基对错配或插入-缺失环的错配修复，以及针对双链断裂的易出错的非同源末端连接（NHEJ），后者对于维持基因组稳定性至关重要。
人类多发性硬化症模型和脱氧胸苷酸合成酶缺陷型小鼠的 DNA 损伤及反应（图源自Nature）
多发性硬化症（MS）是一种针对中枢神经系统（CNS）髓鞘化少突胶质细胞的自身免疫性疾病，是年轻成年人中导致神经功能障碍的最常见原因。多发性硬化症通常表现为初始的复发-缓解阶段，随后病情会逐渐恶化，其特征为临床症状恶化和大脑萎缩，包括皮质上层变薄。
尽管针对 T 细胞和 B 细胞的疗法改善了复发-缓解型多发性硬化症患者的预后，但患者仍会出现病情进展和大脑萎缩，这凸显了进一步了解多发性硬化症中神经退行性机制的必要性。
多发性硬化症中 L2/3EN 的选择性丢失，但这一现象是否表明它们对直接的神经炎症损伤具有内在脆弱性仍不清楚。L2/3EN 标志着 CUT 结构域蛋白（如 CUX1、CUX2 和 SATB2）的表达，这些蛋白在氧化应激后能促进 DNA 修复错误，但它们在皮质 DDR（DNA 修复）功能方面的研究仍相对较少。
多发性硬化症 L2/3EN 中 DNA 损伤激活的基因稳定性因子非编码 RNA（NORAD）的显著上调，这表明 DNA 损伤负担增加。在此，该研究检测了在神经炎症应激环境下，L2/3EN（神经元外突）在面对 DNA 损伤及修复时的脆弱性机制。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10310-3