细胞核内真核生物基因组的组织在基因调控中起着核心作用，并编码多层次的表观基因组信息。在基础水平上，基因组DNA紧紧缠绕在组蛋白周围形成核小体，核小体限制了对调控元件的访问，但启动子和增强子等可访问区域除外。

组蛋白携带翻译后修饰，如甲基化和乙酰化，通过调节染色质状态和募集调节因子来影响基因表达。核小体被进一步包装成更高阶的3D结构，这些结构充当基因组调控的功能框架，并深刻影响转录活性。

基于测序技术的最新进展，包括转座酶可及染色质的测定和染色质可及性的测序(ATAC-序列)、组蛋白修饰的切割和标记(靶下切割和标记)和3D基因组构建的Hi-C，使得这些表观基因组特征能够在不同的生物样品中进行分析。然而，为了充分理解这些调控层如何共同作用来定义细胞的身份和功能，有必要在同一细胞内测量基因表达的同时测量多个表观基因组模式。

CHARM的设计和验证（图源自Nature）

单细胞多组学技术，包括最近报道的整合了3D基因组图谱的方法，已经开始解决这一挑战，但大多数只获得两到三种模式。尽管这种数据集可以通过计算进行整合，但交叉实验方法容易产生批量效应和技术可变性，并且它们不能确保在不同细胞中测量的模态真实地反映相同细胞核内的调节趋同性。

在这里，为了全面了解这些调控模式如何融合以形成细胞特性，研究人员开发了一种单细胞四组学测序方法，该方法能够在同一细胞内平行分析基因组构象，组蛋白修饰，染色质可及性和基因表达(CHARM)。将CHARM应用于小鼠胚胎干细胞和皮质组织，重建了完整的表观基因组图谱，揭示了染色质可及性和组蛋白修饰的不同细胞周期动力学，以及三维核空间中调控元件的空间聚集。

利用可解释的机器学习模型，进一步高精度地鉴定了数千个增强子-启动子连接，它们以细胞类型和亚类型特异性的方式调节基因表达。总之，CHARM能够以单细胞分辨率对三维表观基因组进行综合解剖，为解码复杂组织中不同细胞的调控景观提供了一个多功能平台。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10322-z