糖尿病因其高患病率、病程长及难以彻底治愈的特性，已成为一项严峻的公共卫生挑战。调查显示，目前全球糖尿病患者超5.37亿，预计到2050年，这一数字将增至13.1亿，给医疗系统带来了沉重的经济负担。

糖尿病慢性创面是糖尿病长期血糖控制不佳引发的最常见并发症，在糖尿病患者中发病率较高（7.2%–15%）。创面愈合是一个高度协同的生理过程，经历炎症、增殖与重塑三个相互重叠的连续阶段。而在糖尿病慢性创面中，皮肤受损后，破坏的血管系统及高耗氧的募集炎症细胞会打破氧化还原平衡，导致活性氧过量产生。

持续的高血糖、感染风险增加及细胞代谢受损进一步加剧了创面微环境的恶化，形成恶性循环，使创面修复过程在炎症阶段停滞。这种复杂的病理生理机制造就了高血糖、慢性炎症、缺氧、缺血、感染及pH值波动等特征的微环境。尤其由于皮肤的层状结构，这些病理因子呈现出显著的空间异质性。

如创面表面通常生物膜、活性氧及炎症因子水平较高，而深层组织则表现为更严重的缺氧、高血糖及游离细菌感染。目前，糖尿病慢性创面的临床治疗遵循创面清创、血糖控制、感染管理、血管重建及组织修复等核心原则，旨在恢复正常创面愈合过程。治疗方法包括敷料治疗、高压氧疗、负压治疗、工程化皮肤移植等。然而，这些治疗方法疗效有限且存在潜在副作用，远不能满足临床需求。因此，迫切需要针对糖尿病慢性创面开发更有效、更便捷的治疗手段。

鉴于糖尿病慢性创面愈合的挑战与迫切的临床需求，已开发出多种创面敷料以提升治疗效果。其中，水凝胶基敷料因其类似细胞外基质的结构、优异的生物相容性及强大的渗出液吸收能力，能维持促进愈合的湿润微环境，而备受关注。为满足创面愈合的动态治疗需求，研究人员设计了具有光、超声、电、pH、葡萄糖、活性氧及热响应特性的水凝胶，以实现外部触发或自主调控。

此外，水凝胶可负载并递送多种治疗剂，包括药物、纳米材料、基因、肽、蛋白质、外泌体及细胞，以实现糖尿病慢性创面的有效愈合。部分研究巧妙设计了可响应微环境物质（如葡萄糖、活性氧或细菌产生的酸性代谢产物）的级联反应，以达到治疗糖尿病慢性创面的目的。研究人员在水凝胶敷料中通过多种天然酶或纳米酶的组合，或仅使用多酶模拟纳米酶，构建了多种级联催化反应。

葡萄糖氧化酶-过氧化氢酶级联反应可同时降低局部高血糖并原位产氧，从而缓解缺氧与高血糖的双重问题。另一个典型例子是超氧化物歧化酶-过氧化氢酶级联反应，其能有效减轻活性氧诱导的链断裂，发挥抗氧化、抗炎作用，并促进组织再生。

还有葡萄糖氧化酶-过氧化物酶级联反应，该反应消耗葡萄糖并产生酸性环境以增强羟基自由基生成，从而清除细菌。然而，无论水凝胶敷料采用何种治疗策略，其通常以贴片、喷雾剂及可注射水凝胶等常规形式应用于创面表面，限制了其渗透深度与治疗效率，使其难以应对创面深层存在的多种病理因子，是解决相关问题的重大挑战。

图1DCW治疗中H@MN实现时空级联反应示意图（摘自Advanced Materials）

基于聚合物的可溶性微针是一种新型的微米级针状阵列结构，用于经皮给药。其已被开发用于治疗和检测多种疾病，如银屑病、雄激素性脱发、黑色素瘤、鳞状细胞癌、类风湿关节炎、肥胖、糖尿病及糖尿病慢性创面。其关键优势是能穿透皮肤最外层屏障，将治疗剂高效递送至真皮深层或皮下层。

然而，微针阵列的载药量相对较低，往往限制了其疗效。有趣的是，水凝胶与聚合物基可溶性微针在治疗糖尿病慢性创面方面具有互补的优势与局限。

通过整合这两种技术手段，设计具有靶向空间调控能力的响应型治疗体系，有望克服各自的缺点，更好地应对糖尿病慢性创面的空间异质性。该研究开发了一种集成可溶性微针阵列的水凝胶敷料（H@MN），作为实现时空级联反应的平台。

时空级联反应的概念通过将三种催化反应在时空上协同耦合来实现，其驱动力为中间产物的跨区域扩散。根据糖尿病慢性创面病理因子的空间分布，将催化剂分别负载于H@MN中。基于H@MN的时空级联反应联合光热治疗，有效克服了不同创面愈合阶段病理因子空间异质性带来的挑战，实现了糖尿病慢性创面的高效治疗。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.72903