阿片类药物既是疼痛治疗的中流砥柱，也是成瘾与过量死亡的罪魁祸首；仅在美国，2023年就有超过8万人死于合成阿片类药物过量，其中绝大多数与芬太尼相关。长期以来，科学界形成了一条共识：μ-阿片受体高内在活性的激动剂虽然镇痛效果强大，但必然伴随呼吸抑制、耐受、依赖和成瘾等严重副作用。

然而，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A μ opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects”的研究报告中，来自美国国立卫生研究院的研究人员等机构的科学家们通过研究用一种名为DFNZ的新型分子正面挑战了这一教条。

文章中，研究人员重新审视了一类被尘封数十年的合成苯并咪唑类阿片药物—硝氮烯类，这类化合物在1950年代因效力过强而被搁置，研究人员首先关注了其中一种名为FNZ的衍生物，并用正电子发射断层扫描成像技术在大鼠体内追踪它的行踪。结果发现，FNZ进入大脑后仅停留5到10分钟，但镇痛效果却持续了至少两个小时；这种“药物已走，效果还在”的矛盾现象提示，很可能存在某种活性代谢物在起作用。进一步的筛选最终锁定了目标：N-去乙基-氟硝氮烯，一种在μ-阿片受体上具有超高内在活性的“超级激动剂”。

DFNZ的药理学特征完全不同于传统阿片药物，在治疗剂量下，其不仅不抑制呼吸，反而适度且持续地增加脑组织氧水平。重复给药后，大鼠没有出现耐受、药物依赖性，也几乎没有戒断症状—在经典的14项阿片戒断指标中，研究人员仅观察到了处理动物时的易激惹表现。更令人惊讶的是，DFNZ不引起μ-阿片受体的下调，这一点与高功效激动剂的典型表现截然相反。

FNZ和DFNZ是选择性高、效力强的 μ-阿片受体超激动剂

为了评估其成瘾潜力，研究人员测试了大鼠的自我给药行为；结果显示，动物确实会主动按压杠杆获取DFNZ，说明其具有一定的奖赏效应；但关键的区别在于：当药物被换成生理盐水后，动物立即停止了觅药行为，这一表现与海洛因、吗啡和芬太尼完全不同，后者的动物在药物移除后仍会持续寻求药物。神经化学层面的分析解释了这一现象：DFNZ能缓慢增加伏隔核中的多巴胺水平，但不会触发与强效药物-线索关联形成相关的快速多巴胺爆发；后者正是驱动渴求和复吸的条件性反应的基础。

那么，一个高效能的μ-阿片受体激动剂，如何做到“镇痛强、成瘾低”？机制研究揭示，DFNZ独特的时空细胞信号谱起了关键作用，其还在μ-阿片受体与甘丙肽1型受体的异源二聚体上表现出减弱的功效。这种独特的药理学轮廓，使其在某些情境下又表现出类似低内在效能部分激动剂的特征，而后者一直被认为是安全性所需的药理学属性。

这项研究的意义远不止发现一个新分子，其直接挑战了一个主导阿片药物研发数十年的核心假设：高功效μ-阿片受体激动剂不可能成为安全的治疗药物。事实上，研究人员认为，DFNZ甚至有望用于治疗阿片使用障碍，且可能优于现有的激动剂类药物，后者仍存在呼吸抑制风险。

当然，目前的研究仍处于临床前阶段，研究人员正在推进更多动物实验，从而为申请人体试验许可做好准备；对于手术疼痛、癌性疼痛及对有效镇痛需求极为迫切的慢性疼痛患者，这类“不走寻常路”的分子或许能带来真正的转机。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Gomez, J.L., Ventriglia, E.N., Frangos, Z.J. et al. A µ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10299-9