基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法因其免疫抑制性肿瘤微环境而在结直肠癌（CRC）中疗效有限，激活先天免疫的策略仍有待深入探索。
2026年3月19日，浙江大学金洪传，冯利锋和王娴共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为Targeting WIP1 reprograms immunosuppressive tumor microenvironment to potentiate immunotherapy response in colorectal cancer的研究论文。
该研究鉴定出野生型p53诱导的磷酸酶1（WIP1/PPM1D）是CRC中一个关键的免疫抑制驱动因子，其在肿瘤组织中的表达显著上调。遗传或药理学抑制WIP1可通过重塑肿瘤免疫微环境有效抑制肿瘤生长，其特征是抗肿瘤巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的浸润增加。
机制上，WIP1通过减少胞质双链DNA（dsDNA）积累以失活cGAS-STING-TBK1轴，并通过直接去磷酸化TBK1第172位丝氨酸（Ser172）以抑制其激酶活性，从而抑制I型干扰素（IFN）信号传导。值得注意的是，WIP1抑制剂与STING激动剂联用可通过放大干扰素β（IFNβ）的产生以激活抗肿瘤免疫应答，从而协同增强抗肿瘤疗效。该联合方案进一步增强了抗程序性死亡受体1（PD-1）免疫疗法的效果。
总之，本研究首次揭示WIP1是肿瘤内在STING激活的双功能抑制因子，并建立了一种合理设计的“STING-WIP1协同靶向”策略以逆转免疫治疗耐药。作者的发现将基因组不稳定性与适应性免疫逃逸联系起来，为CRC的精准免疫治疗提供了路线图。
结直肠癌（CRC）是全球范围内第三大常见恶性肿瘤，也是所有癌症类型中第二大死亡原因。长期以来，手术与化学治疗一直是结直肠癌患者的一线治疗方案。然而，结直肠癌患者的预后始终不尽如人意，尤其对于发生远处转移的患者。近年来，靶向PD-L1/PD-1检查点的免疫治疗已成为一种新的可选策略，成功延长了转移性结直肠癌患者的总生存期。然而，仅有约15%的结直肠癌患者能从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获益。
此外，在这些获益患者中，高达50%的患者最终会对免疫治疗产生耐药性，导致在初始应答后出现继发性疾病进展与复发。如何提高ICIs治疗的疗效仍是亟待解决的挑战。据报道，ICIs的疗效主要取决于肿瘤免疫微环境（TIME）。对ICIs的应答与肿瘤突变负荷无关，而与效应性T细胞的浸润及活化状态相关。然而，结直肠癌通常呈现免疫逃逸型或免疫荒漠型TIME。因此，需要联合治疗策略以增强肿瘤内细胞毒性T细胞的活化与功能。
先天免疫应答在抗肿瘤治疗中正受到越来越多的关注。越来越多的证据表明，先天免疫通路的激活可促进树突状细胞和巨噬细胞的成熟、抗原呈递以及共刺激分子的表达，这对于激活细胞毒性T细胞至关重要。大量证据显示，在临床前试验中，激活先天免疫通路能够对抗抑制性TIME并提高ICIs的疗效。
cGAS-STING-TBK1信号转导级联反应是通过IRF3介导的I型干扰素（IFNs）反式激活来触发先天免疫的主要通路之一。一旦cGAS——细胞质中最主要的双链DNA（dsDNA）传感器——识别并结合胞质中的dsDNA，其结构转换使cGAS能够催化合成2′3′-环状GMP-AMP（2′3′-cGAMP）。
随后，cGAMP作为第二信使，结合并介导cGAS刺激干扰素基因（STING）的激活。接着，修饰后的STING从内质网（ER）转运至内质网-高尔基体中间区室（ERGIC），募集并磷酸化TANK结合激酶1（TBK1）与干扰素调节因子3（IRF3）。最终，IRF3被转运至细胞核，启动I型IFNs及其他炎症细胞因子的转录，从而触发先天免疫应答。
通常，DNA定位于细胞核与线粒体中。DNA损伤修复（DDR）缺陷会导致DNA损伤积累，并伴随损伤的DNA泄漏至细胞质。此外，肿瘤细胞常会上调DDR信号以维持基因组稳定性。这表明，抑制肿瘤细胞中的DDR可能是通过激活先天免疫来提高ICIs疗效的一种有前景的策略。
模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）
PPMID编码WIP1（野生型p53诱导蛋白磷酸酶1），它属于丝氨酸/苏氨酸磷酸酶家族的PP2C亚类。研究发现，WIP1调控包括DDR在内的多种癌症生理及病理生物学信号通路。作为DNA损伤的关键调节因子，WIP1能够去磷酸化多种在DDR中发挥核心作用的蛋白，如p53、γH2AX、ATM和ATR[17]。
然而，先前使用免疫缺陷小鼠模型的研究未能阐明WIP1在抗肿瘤免疫中的作用。既往研究表明，cGAS的激活与DNA损伤诱导的基因组不稳定性相关，后者导致胞质中dsDNA的积累。
有趣的是，肿瘤细胞中WIP1的失活会诱导DNA损伤并升高胞质dsDNA水平，提示WIP1缺陷可能触发cGAS-STING通路的激活。在本研究中，作者通过增强DDR及直接去磷酸化TBK1，明确了WIP1在cGAS-STING-TBK1信号级联中的抑制作用。
抑制WIP1可募集并激活巨噬细胞，促进细胞毒性T细胞的浸润与活化，从而增强抗肿瘤免疫。此外，使用STING激动剂进一步增强cGAS-STING-TBK1信号，进一步提高了WIP1抑制的疗效，并增强了抗PD-1免疫治疗在结直肠癌中的效果。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01710-z