AMPA 受体（AMPARs）是大脑中谷氨酸能信号的多模式转换器。其多样性在小脑中尤为明显：在传入突触中，AMPA 受体介导高频兴奋，而在Bergmann神经胶质细胞（BG）中，它们则通过支持钙瞬变来调节突触传递，这些钙瞬变可调节突触传递。这种谱系是由核心亚基（GluA1-4）、辅助蛋白和转录后修饰的不同组合所形成的。
2025年12月11日，剑桥大学Ingo H.Greger团队在Science 在线发表题为Structure and organization of AMPA receptor-TARP complexes in the mammalian cerebellum的研究论文。
该研究通过质谱分析、冷冻电子显微镜和电生理学方法，对猪小脑中的主要 AMPAR 进行了表征：钙不渗透的 GluA2/A4 复合物，包含四个跨膜 AMPAR 调节蛋白（TARP）亚基，主要来源于神经元，并且是 BG 特有的、钙可渗透的 GluA1/A4 复合物，包含两个 II 型 TARP。
该研究还表明，GluA4 受体经常表现出紧凑的 N 端结构域，这有助于其在突触中的传递。总之，该研究确定了哺乳动物小脑 AMPAR 复合物的组织原则，并揭示了不同受体亚型如何支持细胞类型特异的功能。
大脑中的兴奋性突触传递是由离子型谷氨酸受体来介导的——这些阳离子通道会因来自突触前神经元释放的谷氨酸而开启。它们的信号传导对于诸如学习和记忆等高级认知过程至关重要。其中，AMPA 受体（AMPAR）最为多样化，这是因为它们由四个亚基（GluA1-4）通过组合方式组装而成，这些亚基决定了通道的动态特性以及钙离子的通透性。
通过包含辅助亚基（如六元跨膜 AMPAR 调节蛋白（TARP）家族）的方式，进一步实现了多样化。AMPA 受体的多样性在小脑中尤为明显，小脑是一个专门用于感觉运动学习和控制的大脑结构。GluA4 亚基在神经元和神经胶质细胞中都有丰富的分布，以支持专门的信号传导功能。然而，这些常见的 GluA4 型 AMPAR 的组织结构和亚基比例一直不清楚。
该研究的质谱数据表明，GluA4 AMPAR（离子型谷氨酸受体）主要与 GluA1 亚基结合，并且主要包含 TARPs，而其他辅助亚基的含量则显著较低。此外，这些辅助亚基的表达是低于摩尔比例的，这表明 AMPAR 在其四个可用结合位点上并未完全被占据，这对受体的开启和突触定位具有重要意义。
猪小脑中 GluA4 AMPA 受体的分析（图源自Science）
质谱数据与冷冻电子显微镜结构分析相吻合，后者揭示了两种主要的含 GluA4 的受体群体：一种与两个 TARPs 结合，另一种与四个 TARPs 结合。这两个群体还显示出进一步的关键区别：两个 TARPs 的“六聚体”受体基本上缺乏 GluA2 亚基，而“八聚体”（四个 TARPs）受体则包含 GluA2。因此，GluA1/A4 受体的六聚体是钙离子可渗透的，并主要来自神经胶质细胞，而混合的 GluA2/A4 组群是钙离子不可渗透的，并主要来自神经元。
此外，这两类蛋白在所关联的 TARPs 方面存在差异，其功能特性也明显不同——六聚体与 II 型结合，而八聚体则包含 I 型。电生理记录显示，CP GluA1/4 同源异二聚体主要与 TARP-γ7 结合。GluA4 的一个显著特征是其紧凑的四聚体 N 端结构域（NTD），该结构域驱动突触受体的定位。
NTD 伸入突触间隙，在那里它与一种依赖于其四聚体结构的专门锚定机制相互作用。通过靶向突变破坏这种 NTD 结合体，会显著降低突触反应，这一现象此前在 GluA2 中也有观察到。
总之，该研究展示了与 TARP 辅助亚基结合的脑部 GluA4 AMPAR 的各种化学计量比。实验结果主要由 CP GluA1/A4 同聚体构成，这种同聚体包含两个 TARPs，它们主要存在于神经胶质细胞中；而含有 CI GluA2/A4 的受体则携带四个 TARPs，源自数量极为丰富的脑颗粒神经元。这些组织原则阐明了不同类型的 AMPAR 如何在脑回路中支持细胞类型的特定功能。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb3577