你有没有想过，一个人失去中心视力，会是怎样的体验？看不清迎面走来的人是谁，读不完一段完整的文字，甚至分不清杯子和碗的位置。对于年龄相关性黄斑变性患者来说，这就是他们每天面对的现实。尤其是发展到地理萎缩阶段，这种视力损伤几乎是不可逆的。

更让人无奈的是，多年来，临床上始终缺少有效的干预手段。直到最近，一项发表在Cell Death Dis的研究，才真正揭开了一个长期被忽略的关键机制。研究者发现，一条名为STING的免疫通路，竟然在AMD进展中扮演着双重角色，它原本负责保护组织，却在疾病状态下转变为破坏者，同时从两个方向攻击视网膜。

STING在AMD患者视网膜色素上皮细胞中呈现阶段依赖性激活

研究团队通过对不同阶段AMD患者眼球组织进行免疫组化分析发现，在健康对照者中，STING主要定位于黄斑区RPE细胞的顶侧；而在AMD患者中，STING表达显著升高，并呈现弥散的胞质分布，其表达强度随疾病进展而增强，在盘状瘢痕阶段达到最高。与此同时，干扰素-β的表达模式与STING高度一致，提示STING-IFN-β轴在AMD进展中被持续激活。

图1：STING与IFN-β在非AMD对照与AMD视网膜色素上皮组织中的定位

RPE细胞极化分泌IFN-β与IL-17A，分别损伤光感受器与脉络膜

研究者利用来自AMD患者（携带CFH Y402H变异）及其健康同胞的诱导多能干细胞分化为RPE细胞，并在Transwell系统中模拟其极性结构。结果显示，AMD患者来源的RPE细胞在其顶侧（面向光感受器）显著高分泌IFN-β，而在基底侧（面向脉络膜）则富集分泌IL-17A。

进一步实验中，将顶侧培养基加至人视网膜类器官后，光感受器细胞死亡显著增加；而基底侧培养基则与脉络膜血管病变相关。这一极化分泌模式首次为AMD中光感受器与脉络膜同时受损的空间选择性提供了机制解释。

图2：极化人诱导多能干细胞视网膜色素上皮细胞Transwell培养系统及细胞因子分泌检测

STING-IFN-β-IL-17A炎症环路驱动视网膜退行性变

在Cryba1条件性敲除小鼠（一种AMD样模型）中，研究证实STING驱动IL-17A表达显著升高。进一步机制研究显示，IFN-β可通过IFNAR1-STAT1通路诱导IL-17A表达，形成自放大炎症环路。使用IFNAR1抑制剂Anifrolumab可显著降低IL-17A分泌并抑制STAT1磷酸化。

在AAV2介导的IFN-β过表达小鼠模型中，10周时已出现光感受器代谢与光转导相关基因的广泛下调，20周时则出现典型的地理萎缩样改变，包括RPE萎缩、光感受器层丢失、血管渗漏等。同时，RPE细胞中p16INK4a等衰老标志显著上调，提示IFN-β慢性暴露可诱导细胞衰老。

STING抑制可同时挽救RPE功能与视网膜结构

为验证STING作为治疗靶点的潜力，研究者使用STING抑制剂SN-011处理人RPE细胞，结果显示IFN-β、IFN-γ、IL-6、CXCL10等多种炎症因子显著下降，同时细胞线粒体最大呼吸与备用呼吸能力得到恢复。

在Cryba1与Sting双杂合小鼠中，STING信号部分缺失显著延缓了AMD样病变的进展。与Cryba1敲除小鼠相比，双杂合小鼠在4月龄与10月龄时均表现出更低的IL-17A水平、更完整的RPE形态、更好的光感受器结构，以及电生理记录中显著恢复的a波与b波，提示视网膜功能得到了有效保护。

图3：STING在AMD中的阶段性功能转变与治疗干预示意图

总结

本研究首次揭示STING通路在AMD中通过诱导RPE细胞产生空间极化的IFN-β与IL-17A分泌，分别驱动光感受器凋亡与脉络膜病变，形成了自放大的炎症环路。STING在健康组织中执行免疫监视功能，而在疾病进程中转变为病理驱动核心。通过药物抑制或基因干预STING信号，可同时改善视网膜结构与功能。该发现不仅阐明了AMD中多结构损伤的统一机制，也为开发针对STING通路的早期干预策略提供了理论依据与实验支持。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Huang C, Babu VS, Bammidi S, et al. STING activation induces polarized cytokine secretion of IFN-β and IL-17A promoting photoreceptor death and choroidal disruption in age-related macular degeneration.Cell Death Dis. 2026;17(1):283. Published 2026 Feb 27. doi:10.1038/s41419-026-08491-w