恶性肿瘤仍是一类高发病率、高死亡率的重大疾病，多数一线治疗方案难以彻底清除局部病灶并预防全身复发。细胞毒性化疗与放疗可缓解病灶进展，但剂量限制性毒性、获得性耐药以及微转移灶控制不全等问题常导致肿瘤复发。靶向药物虽具备更高的选择性，却受限于信号通路异质性与肿瘤快速适应性逃逸。

免疫检查点阻断疗法已改变部分特定适应证的治疗格局，但多数肿瘤仍处于免疫“冷肿瘤”状态，表现为抗原呈递效率低下、效应T细胞浸润不足。此外，免疫检查点阻断疗法仍存在响应率低、副作用显著等局限。更为关键的是，肿瘤微环境存在诸多不利的化学与物理屏障，包括缺氧、酸性pH、谷胱甘肽等还原性物质高表达等。致密的细胞外基质与大量免疫抑制细胞会淬灭活性氧，降低药物疗效并阻碍免疫激活。

上述不利因素凸显了研发无创、深部穿透、精准可控干预手段的必要性，此类手段需能够重塑肿瘤微环境，在不造成附带损伤的前提下放大局部氧化损伤，并将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，以实现持久的全身免疫效应。

近年来，声动力治疗、化学动力学治疗与光热治疗作为补充或替代传统细胞毒性治疗的无创策略得到广泛研究。然而，各类治疗模式均存在固有瓶颈。声动力治疗利用超声触发的空化效应/声致发光激活声敏剂产生活性氧，但受缺氧、胞内高谷胱甘肽及氧气供给不足等因素影响，活性氧生成效率通常较低。

化学动力学治疗依赖Fenton/类Fenton催化反应将内源性过氧化氢转化为羟基自由基，但纳米酶活性偏低、过氧化氢浓度有限以及谷胱甘肽过表达均会制约其治疗效果。光热治疗可实现快速热消融，却受限于光学穿透深度这一核心问题：NIR-I区在组织中的穿透深度通常仅数毫米，即便NIR-II区有效穿透深度也仅约1厘米。当治疗效果依赖高温消融时，难以避免对邻近正常组织造成附带损伤，且热休克反应（如热休克蛋白上调）还可能加速肿瘤适应性存活。

这些局限表明，简单的联合治疗难以获得理想的抗肿瘤效果。与之相对，构建可控触发与放大体系，如利用温和NIR-II区光热治疗（约43℃）在不损伤正常组织的前提下放大活性氧生成并加速药物释放，有望实现多种治疗模式的理想耦联。

图1C/D-CHPB的制备及治疗机制示意图（摘自Small）

在此基础上，以温和NIR-II区光热治疗作为耦联多种治疗模式的调控手段，有望实现多重生物学效应。首先，温和热疗的目的并非消融肿瘤，而是增强纳米酶的氧化还原催化活性，不仅能提升化学动力学治疗的活性氧产率，还可增强纳米酶的类谷胱甘肽氧化酶与类过氧化氢酶活性，实现对免疫抑制型肿瘤微环境的调控。

其次，纳米酶类过氧化氢酶活性的提升可显著缓解肿瘤缺氧，供给更多氧气以增强声动力治疗效率。第三，温和光热效应还可加速纳米载体在肿瘤部位的特异性降解，进而加快药物释放，提升化疗效果。这种由温和NIR-II区光热介导的耦联效应，可通过活性氧级联放大触发免疫原性细胞死亡、促进树突状细胞成熟并激活T细胞，最终产生持久的全身免疫效应以对抗转移性肿瘤。

基于此，只有将上述功能整合至兼具高NIR-II区光热转换能力、高效声动力活性与多酶模拟活性的多功能纳米平台，才能实现这一耦联效应。但据作者所知，目前尚无基于温和NIR-II区光热介导的耦联效应，可同步增强声动力、化学动力学与化疗疗效的相关报道。

该研究构建了一种多功能纳米平台，将具备优异NIR-II区光热转换能力的碳点（CD）锚定在铜掺杂空心普鲁士蓝（HPB）纳米立方表面，并在其内部空腔包载阿霉素。

该纳米平台的设计不依赖高温消融肿瘤，而是以温和NIR-II区光热效应（约43℃）为核心调控开关，实现以下效应：第一，温和热疗可增强其催化活性，在提升化学动力学治疗效果以放大活性氧产率的同时，增强类谷胱甘肽氧化酶与类过氧化氢酶活性，实现肿瘤微环境调控；第二，肿瘤缺氧的改善与肿瘤微环境还原性的降低，可为声动力治疗供给更多氧气，进一步提升其活性氧生成能力；第三，温和光热效应可加速该纳米平台在肿瘤部位的特异性降解，实现阿霉素在肿瘤组织中的可控加速释放与深部渗透。

此外，该体系形成的异质结通过优化电子/能量传递过程，同步增强单一组分的光热转换性能、声动力活性与多酶催化活性。基于该协同机制，纳米平台通过活性氧级联放大与阿霉素介导的肿瘤特异性化疗，触发免疫原性细胞死亡、促进树突状细胞成熟并激活T细胞，最终实现原位肿瘤根除与远端肿瘤显著抑制。

综上，该研究构建了一种温和NIR-II区光热与异质结协同增强的耦联体系，整合光热、声动力、纳米催化与化疗作用，触发强效抗肿瘤免疫应答。

参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202514896