嵌合抗原受体（CAR）修饰的髓系细胞在治疗实体肿瘤方面已成为极具前景的免疫疗法候选药物。
2026年3月25日，西湖大学高晓飞课题组联合北京大学李湘盈课题组（聂小千、刘悦华、姚星云及宋玉婷为本文共同第一作者）在Science Translational Medicine 以封面的形式在线发表题为In vivo generation of CAR myeloid cells through erythrocyte-mediated mRNA delivery for cancer immunotherapy的研究论文。
该研究开发了一种方法，用于将脾脏中的髓系细胞靶向定位，从而在体内生成经过 CAR 修饰的髓系细胞。载有 mRNA 的脂质纳米颗粒与红细胞结合，这些红细胞会自然归巢到脾脏，从而能够将编码 CAR 的 mRNA 有效地递送给髓系细胞，并在体内随后生成功能性的 CAR 髓系细胞。
针对人类表皮生长因子受体 2（HER2）或 CD19 的 CAR 髓系细胞能够减缓肿瘤进展，并增加 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润。这项工作为体内生成基于髓系的 CAR 效应细胞提供了一种创新的方法。
通过基因工程技术改造髓系细胞并使其携带嵌合抗原受体（CAR），具有极大的治疗潜力，但其在体内生成仍颇具挑战性。该研究开发了一种红细胞介导的信使 RNA（mRNA）递送平台，称为 mRNA-LNP-Ery，其中载有 mRNA 的脂质纳米颗粒（LNPs）与红细胞共价结合。利用红细胞固有的脾脏归巢能力及其独特的生物相容性，mRNA-LNP-Ery 能够将 mRNA 以高度选择性和高效的方式递送至脾脏中的 CD11b+髓系细胞，同时对肝细胞的摄取极少。
装载 CAR 技术。封面插图展示了红细胞（红色）携带载有 mRNA 的脂质纳米颗粒（纳米颗粒呈蓝色球体附着在红细胞上）向脾脏移动，它们在脾脏中被髓系细胞（大型蓝色细胞）吞噬，从而将编码嵌合抗原受体（CAR）的 mRNA 传递给体内以生成 CAR 髓系细胞。使用这种方法来靶向结直肠癌细胞和黑色素瘤细胞。
这些红细胞自然会归巢到脾脏，这使得能够将编码 CAR 的 mRNA 有效地传递到体内靶向的髓系细胞中，并随后生成 CAR 髓系细胞。然后，这些 CAR 髓系细胞能够减缓肿瘤进展，并增加异位结直肠癌模型中 T 细胞和自然杀伤细胞的浸润。
通过将纳米颗粒与红细胞结合，并利用红细胞归巢到脾脏髓系细胞的能力，这项工作提出了一种创新策略，用于开发绕过当前基于纳米颗粒的体内 CAR 髓系细胞生成的局限性的 CAR 髓系效应细胞（图源自Science Translational Medicine）
该研究还证明，mRNA-LNP-Ery 是通过吞噬作用内化的，并避免了溶酶体降解，从而实现了增强的细胞质 mRNA 翻译。编码针对人类表皮生长因子受体 2（HER2）或 CD19 的 mRNA 的 mRNA-LNP-Ery 的递送在体内产生了具有功能性 CAR 的髓系细胞，这些细胞表现出促炎性和抗原呈递的表型。这些细胞迁移到肿瘤处，消灭癌细胞，并重塑肿瘤微环境，从而导致效应 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的浸润增加。
mRNA-LNP-Ery高效靶向脾脏，实现mRNA递送（图源自Science Translational Medicine）
在切除脾脏的小鼠中，抗肿瘤效果被完全消除，在裸鼠中则部分减弱，这表明治疗效果取决于脾脏内 CAR 单核细胞的形成及其与适应性免疫的相互作用。此外，重复给药的 mRNA-LNP-Ery 在 mRNA 剂量仅为常规 mRNA-LNPs 一十分之一的情况下，实现了优于常规 mRNA-LNPs 的更优抗肿瘤效果，且具有极低的全身毒性，突显了脾脏靶向递送的高效性和安全性。
总之，该研究结果建立了一个具有临床应用价值的基于红细胞的 mRNA 平台，能够直接在体内对免疫细胞进行编程，并推进了针对实体肿瘤的 CAR 单核细胞疗法。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady6730